Reálný cíl léčby psoriázy – nic méně než čistá kůže

Pokud jde o léčebné cíle u psoriázy, dermatologové – a hlavně jejich nemocní – se již nemusejí spokojit s ničím menším, než je vymizení klinických projevů nemoci. To dnes nabízí léčba zacílená na interleukin 23 (IL‑23). Tento cytokin představuje klíčový bod patofyziologie psoriázy. Mezi léky, které jej terapeuticky blokují, patří nově také risankizumab. O potenciálu tohoto přípravku se hovořilo na sympoziu, které v září podpořila společnost AbbVie.

Setkání otevřel předseda České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc. Ten mimo jiné upozornil na přetrvávající stigmatizaci, kterou pacienti s psoriázou cítí. „Historicky se s těmito nemocnými zacházelo podobně jako s pacienty s leprou – i psoriatici nosili zvoneček, který měl upozornit, že se blíží člověk nějakým způsobem nebezpečný. Mohli bychom říci, že to byl středověk a takové věci jsou dávno pryč. Ale není tomu tak. I dnes, když jde člověk se závažnou psoriázou po ulici, okolí se od něj odvrací, naši pacienti stále narážejí na nejrůznější předsudky.“

Ve svém sdělení prof. Arenberger také nabídl přehled, jak se léčba psoriázy po staletí vyvíjela a jak v poslední dekádě nástup nových terapeutických možností akceleruje. A rovněž se zamyslel nad tím, jak jsou spolu s novými léky léčebné cíle stále ambicióznější a jak se vyvíjí hodnota PASI (Psoriasis Area and Severity Index – index plochy postižení a závažnosti psoriázy), ke které léčba směřuje.

„Definovat závažnost lupénky jsme do nástupu biologické léčby příliš nepotřebovali, a i když první biologika vstoupila do praxe, byli jsme poměrně skromní a spokojili se s PASI 50, to znamená s redukcí intenzity projevů psoriázy na polovinu. Někdy kolem roku 2008 se objevil cíl PASI 75. Dnes nemocným můžeme nabídnout úplné vymizení projevů na kůži,“ popsal prof. Arenberger. V současnosti se jako léčebný cíl začíná uplatňovat absolutní hodnota PASI 3 a méně, hodnota skóre DLQI 0/1, což znamená minimální vliv, resp. absence vlivu psoriázy na kvalitu života nemocného, nebo léčebná odpověď PASI 90, resp. PASI 100 – tedy to, co se v běžné komunikaci nazývá čistá nebo téměř čistá kůže.

Co je dnes možné, prof. Arenberger ukázal na nemocném, který byl v rámci klinické studie UltIMMA léčen inhibitorem IL‑23 risankizumabem. „Výchozí hodnota PASI byla 33. Už po první dávce léku jsme zaznamenali pokles PASI o 37 procent, po druhé dávce o 84 procent a po páté dávce o 96 procent, stál tedy před námi v podstatě klinicky zdravý pacient. Výhodou takové terapie je navíc dlouhodobé udržení léčebné odpovědi i po vysazení léčby, máme data pro takové udržení po 104 týdnech. Víme přitom, že vyšší léčebná odpověď velmi přesně koreluje se zlepšením kvality života,“ uvedl prof. Arenberger.

Které tři léky byste si sbalili na pustý ostrov?

Poté se už slova ujal prof. Dr. med. Kristian Reich z Univerzitní kliniky Hamburg‑Eppendorf. Ten nepochybně představuje osobnost, která v mezinárodním kontextu udává směr ve výzkumu a vývoji léčby v oblasti psoriázy. Prof. Reichse nejprve zaměřil na mechanismus účinku nových molekul. „U středně závažné a závažné psoriázy dnes máme k dispozici v podstatě tři skupiny léků – inhibitory TNFα, inhibitory IL‑17 a inhibitory IL‑23, kam já osobně řadím i ustekinumab. Všechny tyto tři hlavní lékové skupiny potřebujeme a platí přitom, že i v jejich rámci jsou mezi jednotlivými léky významné rozdíly. Občas kladu svým kolegům otázku, která tři biologika by si s sebou vzali na pustý ostrov. Pokud bych měl odpovědět já, tak z inhibitorů TNFα adalimumab pro nemocné se středně závažnou psoriázou, s postižením nehtů, případně s artritidou. Z inhibitorů IL‑17 bych se klonil asi k ixekizumabu a z inhibitorů IL‑23 bych si pravděpodobně sbalil risankizumab – data, jež u něj zatím máme k dispozici, vypadají mimořádně dobře, a to nejen pokud jde o účinnost, ale i bezpečnost. Dávkování jednou za 12 týdnů je přitom pro nemocné pohodlné.“

Zacílení na strukturu, která je klíčová

Prof. Reich dále zdůraznil význam interakce mezi dendritickými buňkami a T lymfocyty v patofyziologii zánětlivých procesů při psoriáze. „Dendritické buňky pro T lymfocyty představují velmi potentní antigen prezentující buňky,“ popsal s tím, že klíčovou roli v této interakci hraje IL‑23 –hlavní regulační cytokin, zodpovědný za vývoj a aktivaci patologických Th17 buněk. Pokud dojde k jejich nadprodukci, vede to ke zvýšenému uvolňování efektorových cytokinů, jako je IL‑17A, TNFα a IL‑22, důsledkem čehož je přílišná aktivace keratinocytů a zánětlivá reakce s rozvojem psoriázy.

Hledejte centrální vypínač

Při popisu postavení IL‑23 si prof. Reichpomohl jednoduchou paralelou se situací, kdy člověk v hotelovém pokoji chce zhasnout všechna světla. „Můžete se snažit hledat vypínače jeden po druhém, ale obvykle některý z nich nenajdete. Efektivnější je najít jeden, který vypíná všechna světla naráz – obvykle je vedle hlavy postele.“ Právě k takovému centrálnímu vypínači lze podle prof. Reicha terapeutickou blokádu IL‑23 přirovnat.

To, že při inhibici IL‑23 nedochází k přímé inhibici IL‑17, nemusí být na škodu, naopak, má to svůj dopad na bezpečnost léčby. „Při léčbě inhibitory IL‑17 se často potýkáme s typickými nežádoucími účinky, především s kandidovými infekcemi. IL‑17 za fyziologických podmínek kvasinkovým infekcím brání a toto protektivní působení může být při jeho terapeutické blokádě narušeno.“ Prof. Reich na tomto místě prezentoval vlastní kazuistiku čtyřletého chlapce s chronickou mukokutánní kandidózou. V etiologii této vzácné choroby se uplatňuje vrozený deficit IL‑17, v důsledku čehož dítě trpělo závažnými perzistujícími kandidovými infekcemi kůže, sliznic a nehtů, které mu znemožňovaly normální život.

IL‑23 obsahuje dvě podjednotky – p19 a p40. Léky blokující IL‑23 se liší mimo jiné právě selektivitou k těmto podjednotkám. Risankizumab se váže na podjednotku p19. To podle všeho brání aktivitě patogenních Th17 lymfocytů, přičemž ponechává intaktní ostatní složky imunitního systému, které jsou nezbytné pro obranyschopnost organismu (Th1 lymfocyty, nepatogenní Th17 lymfocyty).

Účinnost a bezpečnost – to je, oč tu běží

V druhé části svého sdělení prof. Reichshrnul data z klinických studií, které ověřovaly účinnost a bezpečnost risankizumabu – šlo o čtyři hlavní studie UltIMMA‑1, UltIMMA‑2, IMMvent a IMMhance.

Studie UltIMMA‑1 a UltIMMA‑2 přitom měly stejný design. „Je tomu tak pro stále sílící potřebu důkazu, že data je možné replikovat. To se také v tomto případě podařilo prokázat, rozdíly ve výsledcích těchto dvou klinických hodnocení jsou minimální.“

Do každé z těchto studií vstoupilo 500 dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou psoriázou stabilizovanou minimálně šest měsíců, BSA ≥ 10 procent (Body Surface Area, postižení tělesného povrchu), PASI ≥ 12 nebo sPGA ≥ 3 (static Physician Global Assesment, statické celkové hodnocení lékařem).

Risankizumab byl zde porovnáván proti ustekinumabu a placebu, randomizace proběhla v poměru 3 : 1 : 1. Výsledky byly publikovány loni v časopise Lancet. Sledování trvalo 52 týdnů a nemocní pak mohli pokračovat v otevřené prospektivní studii LIMMITLESS.

Studie měly dva primární cílové ukazatele – podíl nemocných, kteří dosáhli PASI 90, a podíl nemocných se sPGA 0/1 v 16. týdnu léčby. „PASI 90 znamená, že je kůže čistá nebo téměř čistá, to je cíl relevantní pro naše pacienty. S tímto výsledkem jsou pacienti zpravidla spokojeni, už jen proto, že za takového stavu jejich okolí postižení kůže nevnímá,“ uvedl prof. Reich.

V týdnu 16 dosáhlo PASI 90 celkem 75 procent nemocných léčených risankizumabem, u placeba to byly jednotky procent. Přes 80 procent pacientů ve větvi s risankizumabem mělo sPGA 0/1, u placeba to bylo osm procent (UltIMMA‑1), resp. pět procent (UltIMMA‑2).

„Nemocní léčení placebem byli v 16. týdnu převedeni na risankizumab, protože by nebylo etické je na placebu držet déle,“ popsal prof. Reich a ukázal, jak u těchto jedinců okamžitě po převedení začala křivka zobrazující pokles PASI kopírovat průběh onemocnění u pacientů, kteří dostali risankizumab hned na začátku.

Ještě lépe pro risankizumab dopadlo hodnocení po roce. PASI 100 dosáhlo 56 procent pacientů na risankizumabu, z pacientů na ustekinumabu zhruba 21 procent. „Šest z deseti nemocných po roční léčbě risankizumabem vykazovalo PASI 100. Kdyby někdo něco takového předvídal před dvaceti lety, nevěřil bych, že je to možné,“ uvedl prof. Reich.

I všechny ostatní sekundární cíle byly při léčbě risankizumabem naplněny. „Čím více toho zkoumáte, tím je větší pravděpodobnost, že u některého cíle dojde k odlišnému výsledku. Ve studii UltIMMA tomu tak nebylo – léčba risankizumabem byla superiorní ve všech sledovaných ohledech.“ To se týkalo i zjištění, že při využití risankizumabu větší podíl nemocných dosahuje PSS 0 (Psoriasis Symptom Scale, škála symptomů psoriázy), než je tomu u ustekinumabu. „Mnoho pacientů sužuje svědění, je jich více, než si připouštíme. PSS 0 by měl být podle mého názoru jediný akceptovatelný výsledek. Taková hodnota znamená, že nemocný nepociťuje žádné symptomy.“

Jedna z analýz se týkala toho, jak je terapie účinná u obtížně léčitelných pacientů – například předléčených. I u nich risankizumab uspěl, a to bez ohledu na typ biologika, kterým byl nemocný již léčen. „Nezaznamenali jsme stejný fenomén jako u ustekinumabu, který u předléčených pacientů fungoval hůře,“ komentoval prof. Reich.

Rozdíl mezi ustekinumabem a risankizumabem dokumentovaný studiemi UltIMMA je podle prof. Reicha významný nejen statisticky, ale i klinicky. „Ustekinumab je nepochybně dobrý lék, i proto risankizumab představuje skutečnou inovaci.“

Dále se prof. Reich věnoval studii IMMvent. Jejím cílem bylo dokázat superioritu risankizumabu vůči adalimumabu. „Takový důkaz je důležitý i z čistě praktických finančních důvodů, v některých zemích, například v Nizozemsku, je adalimumab levnější o osmdesát procent. Pokud jsou dva léky stejné, rád dám ten levnější, pokud je zde ale významný rozdíl v účinnosti, je situace jiná, nechci pro své nemocné ten horší – a k tomu potřebujeme data.“ A tato data studie IMMvent poskytuje.

V týdnu 16 dosáhlo PASI 90 celkem 72 procent pacientů léčených risankizumabem, zatímco ve skupině s adalimumabem to bylo 47 procent. PASI 100 dosáhlo 40 procent nemocných na risankizumabu oproti 23 procentům pacientů na adalimumabu. Po 16 týdnech byli pacienti léčení adalimumabem rozděleni na ty, kterým adalimumab vyhovoval a pokračovali v jeho užívání, a ty, kteří reagovali suboptimálně (PASI 50 až 89). Tito pacienti byli převedeni na risankizumab. Risankizumab tedy potvrdil superioritu vůči adalimumabu, navíc parciální respondéři na adalimumab dosáhli vyšší účinnosti léčby při včasném převedení na risankizumab (PASI 90 v 65 procentech, PASI 100 ve 45 procentech) proti pacientům, kteří setrvali na léčbě adalimumabem.

Poslední z velkých studií s risankizumabem má název IMMhance. „Nemocní v této studii byli jednoznačně nejobtížněji léčitelní, bylo zde nejvíce předléčených předchozí biologickou léčbou a nejvyšší vstupní PASI,“ popsal prof. Reich.

Studie IMMhance se zaměřila na dlouhodobou účinnost léčby (dva roky) a udržení PASI 90 a PASI 100 po ukončení léčby risankizumabem. Na začátku studie čtyři pětiny pacientů dostávaly risankizumab, jedna pětina placebo, po 16 týdnech byl i této druhé skupině pacientů nasazen risankizumab. Po 28 týdnech druhá skupina pokračovala v léčbě risankizumabem, první byla rozdělena na skupinu pokračující v terapii risankizumabem a skupinu, které se risankizumab vysadil. Sledovalo se, co se stane, zda nastane rebound fenomén (pozorovaný u některých biologik), nebo se bude onemocnění vracet postupně. Ukázalo se, že se po vysazení léčby odpověď vytrácí velmi pomalu. Šest měsíců po vysazení léčby si 52 procent pacientů udrželo PASI 90 a 30 procent pacientů si udrželo PASI 100. Pacienti pokračující v léčbě risankizumabem profitovali z kontinuální léčby – za 104 týdnů (dva roky) si 78 procent pacientů udrželo PASI 90 a 61 procent pacientů PASI 100. „Nejen z této studie plyne závěr, že pokud jste respondér na risankizumab, vaše šance na čistou kůži se v čase zvyšuje, léčebná odpověď se stabilizuje, v tom je tento lék specifický,“ komentoval prof. Reich.

Na černou labuť už asi nenarazíme

Zastavil se také u bezpečnostních dat. „Obecně jsou při podávání biologik u psoriázy problémem závažné infekce. Jejich výskyt je kolem 1,3 případu na sto pacientoroků. U risankizumabu je toto riziko zhruba třetinové.“ Zvláštní pozornost pak vyžaduje sledování rizika tuberkulózy. V této souvislosti prof. Reich upozornil na to, že v rámci studie IMMhance bylo testováno i 31 pacientů s latentní tuberkulózou (s pozitivním quantiferonovým testem), kteří nepodstoupili profylaktickou léčbu během studie. Ukázalo se, že se ani u jednoho z nich tuberkulóza nereaktivovala při průměrném sledování 55 týdnů léčby risankizumabem. Pro pacienta je takový postup velice komfortní ve srovnání se situací, kdy je nemocný se závažnou psoriázou ještě léčen antituberkulotiky před nasazením biologické léčby. „Zařazení těchto nemocných do studie považuji za velmi odvážný a důležitý krok. IL‑23 terapeuticky blokujeme, když počítáme i blokádu inhibitorem IL‑12/23, již deset let – je velmi nepravděpodobné, že uvidíme nějakou černou labuť,“ řekl s odkazem na metaforu Nassina Taleba, který takto označil události, jež se odchylují od toho, co je běžné, a proto je obtížné je předvídat. Pokud jde o načasování této léčby, platí podle prof. Reicha jednoduché pravidlo – co nejdříve. „Jsem velkým příznivcem přístupu, kdy užíváme nejlepší lék jako první a snažíme se léčebnou odpověď na něj udržet co nejdéle.“

Zdroj: MT