Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Čtvrtek 12. prosinec 2019 | Svátek má Simona
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Onkonefrologie – setkání na půl cesty

Onkonefrologie – setkání na půl cesty

Medicína po promoci 4/2019
04.12.2019 12:07
Zdroj: MT
Autor: Prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

SOUHRN

Onkonefrologie je nový obor, který řeší problémy pacientů se souběhem renálního selhání a zhoubného nádoru, ať už v rámci náhrady funkce ledvin, nebo toxicity onkologické léčby a její prevence. Na základě konsenzu onkologů a nefrologů vznikají nová pravidla pro péči o tyto nemocné.

Klíčová slova: zhoubný nádor, nefrotoxicita, protinádorová léčba, akutní renální selhání, chronické renální selhání


SUMMARY

Onconephrology is a new discipline that addresses the problems of patients with concurrent renal failure and malignant tumors, whether in renal replacement or oncologic treatment toxicity and its prevention. Based on the consensus of oncologists and nephrologists there are created new rules for the care of these patients.

Key words: malignant tumor, nephrotoxicity, anticancer treatment, acute renal failure, chronic renal failure


Celosvětově roste počet nemocných s maligními nádory. Rakovina je druhou nejčastější příčinou úmrtí na světě. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) Světové zdravotnické organizace (WHO) odhaduje, že celosvětově se zvýšila incidence malignit v loňském roce na 18,1 milionu nových případů, z toho 9,6 milionu nemocných na zhoubný nádor zemřelo. Rakovina postihne v průběhu života každého pátého muže a každou šestou ženu, přičemž je zhoubný nádor příčinou smrti každého osmého muže a každé jedenácté ženy. Není tedy divu, že přibývá i onkologických pacientů léčených dialýzou a také nemocných se zhoubným nádorem, kteří potřebují nefrologa z důvodů akutních nebo chronických nežádoucích účinků protinádorové léčby. Roste i počet pacientů s karcinomem ledvin. Česká republika má nejvyšší incidenci tohoto nádoru na světě.1

Onkologie se za posledních dvacet let zásadně proměnila. Na jednotlivé zhoubné nádory se často přestává pohlížet podle jejich orgánové topiky, ale spíše na základě jejich molekulárně biologického pozadí. Známe řadu predispozic pro vznik malignit, a tak můžeme uplatňovat preventivní opatření. K dispozici máme stále se rozšiřující léčebné armamentárium, cílenou léčbu, imunoterapii, nové zobrazovací metody, nové sofistikované techniky minimálně invazivní chirurgie a moderní radioterapeutické přístupy. Většina onkologických pacientů je léčena ambulantně. Z onkologické léčby neprofitují jen nemocní s kurabilními stadii rakoviny, ale i pacienti s pokročilou nebo metastatickou malignitou mají často naději na dlouhé přežití ve velmi dobré kvalitě. Z řady generalizovaných zhoubných nádorů se stává chronické onemocnění.2

Akutní (AKI) i chronické renální selhání (CKD) je časté i u nemocných s malignitami.

Malignita může poškodit ledviny různým způsobem. Rakovina může přímo poškodit ledviny infiltrací nádorovými buňkami nebo produkcí nefrotoxických (paraneoplastických) látek. Stoupá také množství účinných protinádorových léků, které jsou schopny zachránit nebo prodloužit život pacientů se zhoubným nádorem, ale mohou být nefrotoxické. U onkologických nemocných se často rozvíjejí i poruchy koncentrací elektrolytů a acidobazické rovnováhy související s progresí zhoubného nádoru nebo s jeho léčbou. Multiorgánové selhání s postižením ledvin je často známkou devastace organismu malignitou. Ledviny slouží onkologicky nemocným především k vylučování protinádorových léčiv a jejich metabolitů a také zbytků rakovinných buněk zdestruovaných protinádorovou léčbou.3

Při indikaci protinádorové léčby musíme uvažovat i o její farmakokinetice, ledvinami se vylučují spíše malé molekuly chemoterapie, hormony, růstové faktory.4


AKUTNÍ A CHRONICKÉ RENÁLNÍ SELHÁNÍ U ONKOLOGICKÝCH PACIENTŮ

Zhoubný nádor může být příčinou akutního renálního selhání v důsledku obstrukce močových cest (karcinom prostaty, uroteliální zhoubný nádor, karcinom dělohy, vaječníků, uzlinové metastázy, zevní útlak nádorovými hmotami nebo retroperitoneální fibrózou po operacích v oblasti pánve a retroperitonea), infiltrací ledviny (renální karcinom, lymfom, leukemie), vnitřním poškozením (část nefropatie u mnohočetného myelomu nebo depozita lehkých řetězců) nebo hyperkalcemií. Ledviny může také akutně poškodit protinádorová léčba přímým poškozením glomerulů nebo trombotickou mikroangiopatií (TMA) (anti‑VEGF inhibitory, checkpoint inhibitory, gemcitabin), rozvojem intersticiální nefritidy (checkpoint inhibitory) nebo tubulárním poškozením (platina, metotrexát, trabektedin, pemetrexed). Akutní poškození ledvin jako komplikace onkologické léčby může mít prerenální příčiny (průjem, zvracení, nesteroidní antiflogistika [NSA] v kombinaci s blokátory systému renin–angiotenzin–aldosteron [RAAS]), přímé renální poškození (například tumor lysis syndrome) nebo postrenální důvody (obstrukce z důvodů pooperační striktury uretry). Dalšími faktory, které mohou způsobit AKI, jsou sepse, vyšetření pomocí kontrastních látek, nefrotoxická komedikace jako bisfosfonáty, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátory AT1 pro angiotenzin II (ARB), některá antibiotika (aminoglykosidy, vankomycin, amfotericin, acyklovir). Také transplantace kostní dřeně může být komplikována AKI, například při akutní volumové depleci z důvodů zvracení, průjmu nebo střevních projevů reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), při systémové vazodilataci provázející sepsi, při renální vazokonstrikci během léčby kalcineurinovými inhibitory nebo při sinusoidálním obstrukčním syndromu, poškození endotelu u TMA, celotělovém ozáření nebo akutním GVHD a užití kalcineurinových inhibitorů nebo při terapii amfotericinem, vankomycinem nebo jiné nefrotoxické chemoterapii.5

U onkologických pacientů se také můžeme setkat s chronickým renálním selháním. CKD může být způsobeno přímou toxicitou chemoterapie (inhibitory VEGF, tyrozinkinázové inhibitory, platina, gemcitabin, checkpoint inhibitory), jinými nefrotoxiny (bisfosfonáty, kontrastní látky podávané i.v., NSAID), ztrátou nefronů při parciální nebo unilaterální nefrektomii, mechanickým poškozením (zevní komprese močových cest, jejich vnitřní obstrukce nebo infiltrace ledviny) nebo komorbiditami (diabetes mellitus, hypertenze nebo glomerulární nefritida). Po zavedení léku do klinické praxe se o nežádoucích účincích, zvláště dlouhodobých, dozvídáme se zpožděním, protože klinické studie postihnou především akutní nežádoucí účinky. U řady onkologik jsou některé nežádoucí účinky časté, ale vyskytují se i raritní neočekávané komplikace, které se mohou týkat i funkce ledvin.



TOXICITA PROTINÁDOROVÉ LÉČBY

Protinádorová systémová léčba může způsobit poškození ledvin přímo, například jako cisplatina, která způsobuje nekrózu proximálního tubulu, nebo nepřímo, jako například metotrexát, který způsobuje krystalovou nefropatii, nebo léky vedoucí k syndromu nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome). Podání známých nefrotoxických protinádorových léků (např. cisplatiny) je většinou spojeno paradoxně s menším nebezpečím poškození ledvin než podání terapie, u které je nefrotoxicita vzácnější (např. gemcitabin), protože taková léčba není automaticky podávána s hydratačním režimem jako prevencí nefrotoxicity (tab. 1).


NEFROTOXICITA CHEMOTERAPIE

Chemoterapie může poškodit ledviny přímo (vysoké dávky chemoterapie a její opakované podávání, metabolit formující krystaly intratubulárně, přímý toxicky účinek léku na endotel či na tubulární epitel či kombinace chemoterapie s dalšími nefrotoxickými léky – nesteroidní antiflogistika, aminoglykosidy, radiokontrastní látky). O toxicitě rozhodují i rizika na straně pacienta. Mezi tyto faktory lze řadit starší věk (> 65 let), preexistující chronické onemocnění ledvin či nasedající akutní poškození ledvin (AKI), alergickou reakci na podávaný lék či farmakogenetickou dispozici zvyšující toxicitu léku (např. při mutaci v genu pro CYP450 nebo mutaci v genech pro transport proteinů či pro renální transportéry). Význam hraje i renální vylučování a metabolismus podávaných léčiv. Do této kategorie rizikových faktorů patří vysoká koncentrace léku v renálních tubulech a v intersticiu, zpětná resorpce toxinů v proximálním tubulu, vysoký metabolický obrat tubulárních buněk v Henleově kličce a biotransformace chemoterapeutika s produkcí volných kyslíkových radikálů a spuštěním oxidačního stresu. Jednotlivá léčiva se liší také v tom, kterou část renálního parenchymu postihují, například cisplatina poškozuje ledviny hned několika způsoby (mechanismus nefrotoxicity cisplatiny).6


NEFROTOXICITA CÍLENÉ LÉČBY

Některé cílené terapie blokují působení enzymů, proteinů nebo jiných molekul, které se podílejí na růstu a šíření nádorových buněk. Nejčastěji používaná cílená léčba je zaměřena na proteazom, vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a na receptor vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGFR), na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2), na virální onkogenní homolog B (BRAF) myšího sarkomu, anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK) nebo na proteinovou kinázu mammalian target of rapamycin (mTOR).

Vaskulární endotelový růstový faktor představuje velmi důležitý mediátor regulující vaskulogenezi a angiogenezi během vývoje plodu a orgánů, je ale také nezbytným faktorem pro růst nádorových buněk V normálních ledvinách je VEGF produkován podocyty a poté se váže prostřednictvím VEGFR především na renální endotel, ale i na mezangium a na peritubulární kapiláry.

Jeho produkce je důležitá pro správné fungování všech těchto buněk, včetně jejich regenerace a obnovy. Do značné míry se také podílí na integritě a správné funkci interpodocytární membrány (slit diafragmy). Podání inhibitorů VEGF tedy logicky vede k poškození ledvin, které se nejčastěji manifestuje jako nově vzniklá nebo zhoršující se hypertenze a rozvoj AKI. Hypertenze souvisí s protinádorovým účinkem, a tak se nedoporučuje léčbu vysazovat, ale intenzivně léčit pomocí antihypertenziv. Během léčby také dochází k vzestupu proteinurie, která ovšem nemívá nefrotický ráz. V histologii lze pozorovat edém endotelu, vakuolizaci a odloupnutí endotelií a zároveň disrupci v oblasti interpodocytární membrány. Kromě těchto změn se mohou objevit typické známky TMA. K poškození ledvin dochází často, ale změny jsou obvykle reverzibilní.7

Léčba mnohočetného myelomu proteazomovými inhibitory může také vést k dysfunkci ledvin, které jsou citlivé na poškození cestou syndromu tumor lysis nebo při použití kontrastní látky při zobrazovacím vyšetření, to vše může zhoršit poškození způsobené lehkými řetězci a podporovat tvorbu agregátů. Karfilzomib může vzácně způsobit TMA a podocytopatii, fenomén syndromu tumor lysis, zhoršení funkce ledvin, nebo dokonce AKI.

Monoklonální protilátky zaměřené na EGFR (cetuximab, panitumumab, necitumumab, matuzumab) jsou spojeny s rozvojem hypomagnezemie v důsledku ztráty hořčíku ledvinami. Reabsorpce hořčíku v distálním tubulu je částečně závislá na aktivitě EGFR na bazolaterální membráně. Cetuximab zabraňuje vázání EGF na receptor, což způsobuje ztrátu hořčíku.

Vemurafenib a dabrafenib jsou inhibitory kinázové domény v mutovaném BRAF a jsou indikovány k léčbě pacientů s generalizovaným melanomem s mutací BRAF V600. Toxicita související s inhibitory BRAF je způsobena alergickou intersticiální reakcí, akutní tubulární nekrózou, proximálním tubulárním poškozením (Fanconiho syndrom), proteinurií, elektrolytovými poruchami, jako je hypofosfatemie, hyponatremie a hypokalemie.

Krizotinib se používá k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic s ALK fúzí. Poměrně častým nežádoucím účinkem se zdá být hypofosfatemie; navíc u pacientů léčených krizotinibem bylo hlášeno také snížení počtu GFR indukovaných léčivem, převážně během prvních dvou týdnů léčby. Může se projevit proteinurií a hematurií.

Lymfom z plášťových buněk lze úspěšně léčit ibrutinibem, inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy, a jeho podání může být spojeno s fatální AKI.

Everolimus a temsirolimus (inhibitory mTOR) se používají v klinické praxi nejčastěji k léčbě pokročilého karcinomu ledvin. Jejich podání může být spojeno s proteinurií, hypertenzí a hypofosfatemií. Také byla popsána glomerulopatie související s temsirolimem.

Anti‑HER2 terapie používaná nejčastěji u karcinomu prsu (trastuzumab, pertuzumab, lapatinib) není sama o sobě nefrotoxická, v kombinací s antracykliny vykazuje nejen vyšší kardiotoxicitu, ale může zapříčinit kardiorenální syndrom.

Rituximab, monoklonální protilátka proti CD20, účinná v léčbě lymfoproliferací, může způsobit poruchy elektrolytů a AKI u nemocných s velkou nádorovou náloží.8


IMUNOTERAPIE

Rekombinantní lidský interleukin 2 může být příčinou syndromu kapilárního úniku (capillary leak syndrome) s hypovolemií a následným poškozením ledvin. V kombinaci s rekombinantním interferonem alfa (IFNα) může způsobit proteinurii až nefrotický syndrom. Zřídka byla pozorována TMA, zejména u pacientů s chronickou myeloidní leukemií léčených vysokými dávkami IFNα po dlouhou dobu.

Inhibitory kontrolních bodů PD‑1 (programovaná buněčná smrt‑1), PDL‑1 (ligand programované buněčné smrti‑1 a cytotoxického antigenu 4 asociovaného s T lymfocyty (CTLA‑4), tzv. checkpoint inhibitory, jsou monoklonální protilátky, které se zaměřují na inhibiční receptory exprimované na T buňkách, jiných imunitních buňkách a nádorových buňkách. Inhibitory kontrolních bodů (CPI) obnovují imunitní odpověď zaměřenou na nádor prostřednictvím inhibice CTLA‑4 a PD‑1/PDL‑1.

U pacientů léčených nivolumabem (anti‑PD‑1) byla zjištěna nepříliš častá hypofosfatemie, proteinurie a hypertenze, zatímco ve skupině s léčbou pembrolizumabem (anti‑PD‑1) došlo k selhání ledvin u 2 % pacientů. Při podávání pembrolizumabu byla rovněž hlášena renální dysfunkce. Popsány byly i případy akutní intersticiální nefritidy u pacientů s rakovinou plic léčených protilátkami proti PD‑1. Ipilimumab (anti‑CTLA‑ 4) je indikován u pacientů s pokročilým melanomem. Poškození ledvin je vzácné, ale může být závažné. Jedná se nejčastěji o nefrotický syndrom, akutní tubulární nekrózu, akutní intersticiální nefritidu a AKI. Biopsie ledvin odhalila akutní granulomatózní tubulointersticiální autoimunní nefritidu a lupusovou membranózní nefropatii. Steroidní terapie byla spojena se zlepšením funkce ledvin v některých studiích.9


NEFROTOXICITA HORMONÁLNÍ LÉČBY

Androgen deprivační terapie (ADT) je významnou léčbou u pacientů s karcinomem prostaty. Snížením koncentrace testosteronu na kastrační hodnoty může ADT antagonizovat vazodilatační účinky testosteronu na renální cévy a zároveň vyvolat nedostatek estrogenu, což může negativně ovlivnit funkce ledvinových tubulů. Je možné, že pomocí těchto mechanismů může použití ADT zvýšit riziko vzniku AKI.

Klinické sledování potvrdilo, že současné užívání jakékoli ADT je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku AKI v porovnání se skupinou bez této terapie (poměr šancí [OR] 2,48 95% interval spolehlivosti [CI] 1,61–3,82), což generuje rozdíly ve výši 4,43/1 000 osob ročně (95% CI 1,54–7,33). Nejvyšší OR byl pozorován u pacientů užívajících kombinovanou léčbu, například inhibitory LHRH (hormon uvolňující luteinizační hormon) s perorálními antiandrogeny.10


RENÁLNÍ TOXICITA RADIOTERAPIE

Radioterapie samotná nebo v kombinaci s chemoterapií pro nádory pánve a retroperitonea může způsobit poškození funkce ledvin. Incidence stoupá především v souvislosti s celotělovým ozářením před transplantací kostní dřeně. Radioterapií indukovaná nefropatie se obvykle projevuje jako proteinurie, hypertenze a porucha koncentrace moči. Oxidační poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) iniciuje poškození zdravé tkáně ionizujícím zářením. Jedná se o genotoxické poškození. Buňka s narušenou strukturou DNA po několika děleních umírá. Zpoždění buněčné smrti může částečně vysvětlit, proč je radiační poškození zdravé tkáně opožděnou reakcí. Nejčasnějším funkčním důkazem experimentální radiační nefropatie je proteinurie, což je zřejmé po šesti týdnech v modelu radiační nefropatie s multifrakcionovaným ozařováním 17‑Gy. Azotemie a hypertenze jsou přítomny ve 12–15 týdnech ve stejném modelu. Původ hypertenze je pravděpodobně podobný většině experimentálních hypertenzí, přestože křivky tlaku‑natriurézy nebyly studovány. Koncentrace reninů v systémové krvi jsou normální nebo nízké, koncentrace krevního a intrarenálního angiotenzinu II jsou v normě. Léčba radiační nefropatie spočívá v kontrole krevního tlaku a v použití ACEI nebo blokátorů receptorů pro angiotenzin (AII), diuretik, léčby hyperkalemie a deficience aldosteronu. Renální funkce je tedy třeba dlouhodobě sledovat v rámci pravidelných onkologických kontrol.11


SELHÁNÍ LEDVIN PO TRANSPLANTACI KOSTNÍ DŘENĚ

Pacienti po transplantaci krvetvorných buněk (SCT) jsou vystaveni velkému množství protinádorových léků, imunosupresiv a ozáření během SCT. Proto musejí překonat závažné nežádoucí příhody související s nevyhnutelnými, ale toxickými postupy, včetně poruch orgánů. Zvláště akutní poranění ledvin (AKI) je jednou z nejvýznamnějších komplikací, protože ovlivňuje úmrtnost pacientů. Pokud pacient po SCT úspěšně překoná AKI, může vyvinout nefrotický syndrom s chronickou a progresivní ztrátou funkce ledvin. Vývoj AKI v kterékoliv fázi alogenní SCT je obecně vyvolán komplexem faktorů, které jsou obtížně identifikovatelné, což může znamenat, že AKI v kombinaci s SCT ohrožuje život nemocného více než samotné AKI.12


ANTIRESORPČNÍ LÉČBA

Denosumab je monoklonální protilátka blokující RANKL (receptor na povrchu prekurzorů osteoklastů). Podávání denosumabu je indikováno u nemocných s generalizací ve skeletu k prevenci kostních komplikací a k léčbě hyperkalcemie. Nefrotoxické účinky má minimální, ale může způsobit hypokalcemii. Také bisfosfonáty zabraňují podobným mechanismem resorpci kostí. Alendronát, neridronát, ibandronát, pamidronát, risedronát a kyselina zoledronová osahují dusíkatou skupinu, na rozdíl od etidronátu a tiludronátu, které jsou bezdusíkaté. Za nefrotoxicitou stojí cytotoxický účinek bisfosfonátů, který je důsledkem inhibice prenylace proteinů. Příznaky se začínají projevovat za 48 až 72 hodin. Mezi nejzávažnější projevy nefrotoxicity zoledronátu patří akutní tubulární nekróza, která se manifestuje progredující renální insuficiencí až selháním ledvin, obvykle s minimálním močovým nálezem. Pamidronát může způsobit poškození ledvin kolabující formou fokálně segmentální glomerulosklerózy či rozvojem nefrotické proteinurie na podkladě myelomové nefropatie. AKI u pacientů užívajících intravenózní bisfosfonáty lze minimalizovat sledováním doporučených časů infuze, optimalizací hydratace před podáním bisfosfonátu, vyvarováním se souběžného podávání nefrotoxických léků.13


ZÁVĚR

Vzhledem k rostoucímu počtu otázek, na které musí odpovědět onkolog spolu s nefrologem, je potřeba zahrnout nefrologa do multidisciplinárního týmu, který je hlavním nástrojem při rozhodování o osudu nemocných v klíčových momentech jejich diagnózy. Konzultace stavu pacienta a sbližování pohledů jednotlivých odborníků na optimální léčbu může výrazně ulehčit cestu pacienta od diagnózy k uzdravení stejně jako paliativní terapii nemocných s nevyléčitelnými stadii rakoviny.

Cílem spolupráce onkologa a nefrologa je především snaha o predikci nefrotoxicity onkologické léčby, úprava dávkování léků v případě renální dysfunkce a onkologická péče o dialyzované pacienty se zhoubným nádorem. Lépe zvládnout tyto úkoly pomáhají společné edukační aktivity, kde může jedna z odborností vždy nahlédnout do kuchyně té druhé.



LITERATURA

1. https://www.iarc.fr/wp‑content/uploads/2018/09/pr263_E. pdf.

2. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018. Eur J Cancer 2018;103:356–387.

3. Humphreys BD, Soiffer RJ, Magee CC. Renal failure associated with cancer and its treatment: an update. J Am Soc Nephrol 2005;16:151–161.

4. Flombaum CD. Nephrotoxicity of chemotherapy agents and chemotherapy administrationin patients with renal disease. In: Cohen EP (ed). Cancer and the kidney. The frontier of nephrology and oncology. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2011: 115–176.

5. Lameire N. Nephrotoxicity of recent anti‑cancer agents. Clin Kidney J 2014;7:11–22.

6. Perazella MA. Onco‑Nephrology: Renal Toxicities of Chemotherapeutic Agents. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1713–1721.

7. De Stefano A, Carlomagno C, Pepe S, et al. Bevacizumab‑related arterial hypertension as a predictive marker in metastatic colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2011;68:1207–1213.

8. Małyszko J, Kozłowska K, Kozłowski L, Małyszko J. Nephrotoxicity of anticancer treatment. Nephrol Dial Transplant 2017;32:924–936.

9. Perazella MA, Shirali AC. Nephrotoxicity of Cancer Immunotherapies: Past, Present and Future. J Am Soc Nephrol 2018;29:2039–2052.

10. Lapi F, Azoulay L, Niazi MT, et al. Androgen deprivation therapy and risk of acute kidney injury in patients with prostate cancer. JAMA 2013;310:289–296.

11. Cohen EP. Radiation Nephropathy 2015, https://emedicine. medscape.com/article/243766‑overview.

12. Ando M. An Overview of Kidney Disease Following Hematopoietic Cell Transplantation. Intern Med 2018;57:1503–1508.

13. Perazella MA, Moeckel GW. Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/ therapy. Semin Nephrol 2010;30:570–581.



Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky