Přeskočit na obsah

U roztroušené sklerózy je zásadní zamezit progresi

Součástí 33. českého a slovenského neurologického sjezdu, který se konal ve dnech 27.–30. listopadu 2019 v Praze, byly i diskuse odborníků o důležitých tématech, jež jsou cenným zdrojem informací a klinických poznatků. Do diskusního panelu, který byl věnován roztroušené skleróze (RS) jako progresivnímu onemocnění, přijali pozvání odborníci z praxe z různých koutů České republiky. Z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., a doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z MS centra při Neurologické klinice LF OU a FN Ostrava MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D., z teplického MS centra prim. MUDr. Marta Vachová a z MS centra Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D.


Diskutovaná témata na poli roztroušené sklerózy

V úvodu se moderátor přítomných odborníků zeptal, co je podle nich na poli roztroušené sklerózy aktuálně nejdiskutovanějším tématem a co je nejvíc trápí v rámci této problematiky.

Prof. Kubala Havrdová vyjádřila lítost nad neustálým bojem s plátci zdravotní péče a nad tím, že předložená data o účinnosti léčby a schopnosti udržet pacienta práceschopným nejsou považována za dostatečná. Na druhé straně si pak posteskla nad neochotou pacientů změnit svůj životní styl. A to například v souvislosti s kouřením, u něhož je prokázáno, že snižuje aktivitu prakticky veškeré podávané léčby, což vzhledem k její ceně není zanedbatelné.

Doc. Horáková upozornila, že každodenní praxe je kombinací osobní zkušenosti neurologa s daty EBM (evidence‑based medicine) a učit se je třeba „za pochodu“. Vyzdvihla důležitost pravidelného sběru dat do registru, který je významným zdrojem informací, a za velkou výzvu označila zejména sběr bezpečnostních dat. V současnosti dostupná léčba je velmi účinná, což na druhé straně přináší i riziko vzniku závažných nežádoucích účinků, o nichž je třeba se dozvědět co nejvíce.

Dr. Hradílek vyjádřil znepokojení nad stále nedostatečnou možností, jak ovlivnit progresivní fázi nemoci, a nad disproporcí s remitentní‑relabující formou, kde je naopak dostupné poměrně široké armamentárium léků. Progrese onemocnění vede k nárůstu neurologické disability, ale v současné době máme pro progresivní RS k dispozici pouze jeden registrovaný léčivý přípravek.

Prim. Vachová spatřuje největší problém současné terapie ve svázání úhradovými kritérii navzdory poměrně uspokojivé nabídce účinných léků, které by v praxi neurologové rádi použili.

Prof. Mareš vyzdvihl, že stále hledáme vhodný lék pro konkrétního pacienta v dané fázi nemoci, ale scházejí nám biomarkery nebo další parametry, kterými bychom se mohli řídit. V klinické praxi ho nejvíce trápí nemožnost pružně reagovat na vývoj onemocnění změnou přípravku, včetně eskalace léčby.


Fenotypy roztroušené sklerózy

V poslední době se mění pohled na fenotypy RS a vyvíjejí se klinické definice jednotlivých podtypů v souvislosti s tím, jak jsou odhalovány další patogenetické mechanismy vzniku tohoto onemocnění (viz schéma). Populace pacientů je členěna do subtypů RS. Moderátor požádal přítomné odborníky o komentáře a osvětlení současného stavu.

Prof. Kubala Havrdová osvětlila logiku klinických fenotypů. Pacient s klinicky izolovaným syndromem se v důsledku aktivity nemoci (relapsu nebo MR aktivity) posouvá do fenotypu remitentní‑relabující RS. U nemocného s progresivním onemocněním může být RS aktivní, nebo může být stav stabilizovaný, což se odvíjí od patogeneze nemoci a podávané léčby. Bohužel plátci zdravotní péče s touto moderní klasifikací nepracují a v dokumentaci je udržováno rozdělení původní.



Průběh roztroušené sklerózy

Další část diskuse byla věnována průběhu onemocnění v čase – klinickému nálezu/nárůstu postižení i nálezu na magnetické rezonanci (MR), tedy možnostem monitorování pacienta s RS.

Prof. Kubala Havrdová shrnula základní aspekty dosavadního vývoje a zdůraznila, že v minulosti bylo možné sledovat pouze klinické postižení – počítat ataky a měřit míru disability (obvykle pomocí Kurtzkeho škály). S příchodem MR bylo dále možné monitorovat aktivitu onemocnění prostřednictvím gadolinium enhancujících lézí, které ukazují na probíhající zánět. Mohou ale na schematickém znázornění vyvolat mylný dojem, že zánět mizí. Zatím však dochází k jeho kompartmentalizaci, „doutnání“ na kraji lézí a k přesunu za hematoencefalickou bariéru, kde už se projevuje odlišným způsobem. Léze se postupně rozšiřují, mediátory zánětu jsou rozesety po nervové tkáni, což pro nás není viditelné. Na tyto procesy naopak ukazuje probíhající atrofizace mozku.

Prof. Mareš připomněl tzv. tichou progresi, která subklinicky probíhá od počátku onemocnění a vede k axonální ztrátě. Postižení má pouze různou míru vyjádření a neměli bychom na tichou progresi zapomínat.

Doc. Horáková upozornila, že možnosti objektivního klinického hodnocení jsou stále poměrně limitované. Potřebné jsou i další kvantitativní testy (měření schopnosti chůze, funkce ruky, zrakové funkce, kognice).


Pochopení progrese

V rámci progrese onemocnění je vnímáno několik složek. V průběhu onemocnění je možné zaznamenat akutní a chronický zánět a sekundární neurodegeneraci. Profesorka Kubala Havrdová připomněla vymezení profesora Lublina odhadující, že za zhruba 42 procent progrese jsou zodpovědné relapsy. Zotavení po relapsu se jeví jako „téměř“ kompletní, přičemž tento reziduální deficit je možné změřit. Zdá se, že při každém relapsu dochází ke ztrátě určitého podílu mozkové tkáně a funkce, tato složka je označována jako zhoršení závislé na relapsech (RAW, relapse‑associated worsening). Dále probíhá již zmíněná tichá progrese, kterou vnímá spíše pacient než neurolog během krátké návštěvy ordinace. Pacient se navzdory stabilnímu onemocnění subjektivně horší, přičemž hodnota na stupnici postižení dle škály EDSS (Expanded Disability Status Scale) se nemusí měnit. Tichá progrese (PIRA, progression independent of relapse activity) tvoří důležitou část podílející se na zhoršování stavu, je obtížnější tento proces zaznamenat, ale je třeba jej monitorovat, může být důvodem pro změnu léčby.

Moderátor vybídl přítomné odborníky k zamyšlení, co zařadit do klinické praxe jako citlivý a přitom pro klinické použití jednoduchý test míry tiché progrese. Docentka Horáková navrhla jako zhodnocení alespoň jednou ročně kvantitativní vyšetření schopnosti chůze (test 25FWT) a screeningové vyšetření kognice, u nichž by byla ráda, kdyby se stala rutinní součástí vyšetření.

Bylo prokázáno, že míra disability koreluje s atrofií mozku, pozornost se proto v současné době obrací na možnosti měření atrofie mozku. Hlavním úskalím zavedení této metody do rutinní klinické praxe je komunikace, přenos dat a spolupráce mezi pracovišti (neurologické a radiologické), vyjádřila svůj pohled doc. Horáková. Technické možnosti se otvírají, automatizované softwary jsou nyní v procesu validace.


Lze pacienty „zaškatulkovat“?

Další komentáře se zaměřily na možnost a klinický význam rozdělení pacientů do kategorií na základě právě probírané tiché progrese, relapsů. Prim. Vachová upozornila, že uvedený moderní koncept nemoci pravděpodobně lépe odráží vývoj nemoci, nicméně „škatulkování“ pacientů je v současnosti nutné v kontextu indikace léčby. Úhradová kritéria určují jasná pravidla, kdy a na co lze který lék použít.

Dr. Hradílek vysvětlil, že by z pohledu neurologa uvítal, kdyby bylo možné pacienty takto nečlenit a pohlížet na nemocného jako na pacienta, který má RS, jelikož progrese i relapsy probíhají vedle sebe a od počátku nemoci. Nejvhodnější lék by měl být vybrán individuálně pro konkrétního pacienta.

Prof. Kubala Havrdová připomněla, že progrese začíná ještě předtím, než se u nemocného rozvine první klinická ataka, což dokládá přítomnost lézí na MR zobrazení v dané době. Je třeba přijmout koncept, že se jedná o jedno onemocnění, pacienti mají různý průběh, který je opravdu individuální, a dle něj bychom měli ordinovat i léky.


Využití paraklinických vyšetření

Odborníci dále diskutovali použití a limitace paraklinických vyšetřovacích metod. Doc. Horáková, která se této problematice věnuje dlouhodobě, uvedla, že MR představuje u RS přes své nedostatky základní pomocné vyšetření. Nekonvenční MR techniky jsou specifičtější, s lepší schopností postihnout probíhající patologické procesy, ale v běžné klinické praxi zatím obtížně aplikovatelné. Zlatým standardem tedy zůstávajíc tzv. konvenční MR techniky, které využívají základní sekvence schopné postihnout probíhající zánětlivé změny, i když samozřejmě s nižší specificitou.

Markerem, o který se lze opřít a který byl četnými pracemi validován, je nález nových nebo zvětšených lézí. Pokud se u pacienta po zahájení léčby nadále objevují nová ložiska, ukazuje to na přetrvávající aktivitu nemoci. Velmi důležité je přitom zachovat doporučení, aby byl pacient monitorován na stejném přístroji, ve stejném protokolu, jinak je porovnání skenů z různých vyšetření obtížné a mnoho nových ložisek nám může uniknout. Existují již pomocné metody (subtrakční techniky a možnosti barevného mapování), které usnadňují a urychlují vyhodnocení obrazu. MR zobrazení tak může pomoci ukázat tzv. skryté relapsy v podobě nových lézí, které nemusejí být zaznamenány, ale jejich výskyt svědčí o neúčinnosti léčby.

Prof. Mareš upozornil na fakt, že příznivý MR obraz bez nových T2 hyperintenzních lézí neznamená, zejména u primárně progresivních forem, dobrý klinický stav. Vyzdvihl zde naopak důležitost měření úbytku mozkové tkáně.


Diagnostika progresivní formy RS

Roztroušená skleróza je onemocnění diagnostikované na základě několika vyšetřovacích metod – MR, likvorového vyšetření, případně s doplněním zrakových evokovaných potenciálů. Mc‑ Donaldova diagnostická kritéria byla naposledy revidována v roce 2017. Změnila diagnostický pohled právě v oblasti vyšetření likvoru, které se stalo pevnou součástí diagnostických kritérií, v případě remitentní‑relabující formy nahrazující diseminaci v čase. Pro primárně progresivní formu onemocnění jsou zde jasně definovaná kritéria – alespoň roční progrese hodnocená prospektivně nebo retrospektivně, bez ohledu na relapsy, a dále splnění alespoň dvou ze tří kritérií: přítomnost jedné nebo více T2 hyperintenzních lézí charakteristických pro RS v mozku (juxtakortikální/kortikální, infratentoriální, míšní nebo periventrikulární), dvě a více hyperintenzních T2 lézí v míše nebo přítomnost oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku.

V diagnostice je možné využít symptomatické i asymptomatické léze. Přesná diagnostika primárně progresivní formy RS je velmi důležitá, onemocnění má specifický průběh, který může připomínat řadu neurologických onemocnění. Vždy je třeba vyloučit jiné možné příčiny, obzvláště jsou‑li přítomny některé příznaky netypické pro RS. Na RS je naopak potřeba pamatovat. Přizvaní odborníci také diskutovali délku zaznamenané progrese, která je jedním z kritérií pro diagnostikování primárně progresivní RS. Během ročního intervalu se může stav nemocného bez potřebného léčebného zásahu výrazně zhoršit.


Pohled na léčbu progresivních forem RS

Pro terapii primárně progresivní RS nebyla oproti remitentní‑relabující formě roky dostupná účinná léčba. V léčbě bylo možné využít pulsy methylprednisolonu s cyklofosfamidem, symptomatickou terapii, doplněné fyzioterapií. V současnosti je k léčbě primárně progresivní RS schválen přípravek s doloženým účinkem na potlačení progrese disability. Okrelizumab, humanizovaná monoklonální protilátka anti‑CD20, vede k depleci B lymfocytů a k ovlivnění patologie autoimunitního zánětu. Úhradová kritéria jsou stanovena od 1. října 2019. Vedle léčby pacientů s remitentní‑relabující RS je léčba okrelizumabem hrazena u dospělých pacientů s časnou primárně progresivní formou RS s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zánětlivou aktivitu prokázanou zobrazovacími metodami. Léčba není hrazena při ztrátě schopnosti chůze, tedy dosažení EDSS > 6,5. Délka intervalu označovaná jako „časná“ byla stanovena na 10 let.

Studie ORATORIO probíhala i v České republice, přítomní odborníci komentovali své dosavadní zkušenosti s okrelizumabem. Prim. Vachová potvrdila přínos léčby okrelizumabem a její dobrou snášenlivost, s přípravkem mají četné zkušenosti již v léčbě remitentní‑relabující formy. Ze své praxe upozornila (k zamyšlení nad nutnou délkou zaznamenané progrese) na případ rychle progredující pacientky, u níž bylo po devíti měsících progrese žádáno o úhradu léčby okrelizumabem, ale na základě úhradových kritérií nebyla schválena.

Schválení léčby pro nemocné s primárně progresivní RS má velký vliv na psychiku pacientů a na jejich přístup k léčbě. Nemusejí již „pouze“ čekat na zhoršení stavu a progresi invalidity. Vyhovující je i dávkovací schéma s aplikací infuze jednou za půl roku, což zvyšuje adherenci nemocných a umožňuje také lékaři určitý dohled nad léčbou oproti samostatné aplikaci injekce nebo podávání tablet v domácím prostředí.

Doc. Horáková vyzdvihla, že u každé léčby je třeba vždy zvážit poměr přínosu a rizik a individuálně terapeuticky cílit. Léčbu okrelizumabem by upřednostnila pro mladší nemocné s kratší délkou trvání onemocnění a s aktivitou na MR, kde je možné zaznamenat výrazný léčebný efekt a stabilizaci onemocnění. U starších pacientů je také třeba pamatovat na to, že každá účinná terapie s sebou nese i potenciální riziko výskytu závažných nežádoucích účinků. Nicméně díky soustředění léčby do specializovaných center jsou pacienti velmi pečlivě monitorováni.

Prof. Kubala Havrdová zdůraznila důležitost monitorování bezpečnosti každé léčby, která není v klinické praxi dlouho používána a zkušenosti s ní jsou u nižšího počtu nemocných. Vzácné nežádoucí účinky nemusejí registrační studie postihnout.


Léčba v ČR a centra specializované péče

V České republice je v současnosti ministerstvem zdravotnictví ustanoveno 15 center vysoce specializované péče pro pacienty s RS. Dle statistik je prevalence RS v ČR 180/100 000 obyvatel, odhaduje se, že v ČR máme v současnosti asi 18 000 nemocných. Podíl pacientů s primárně progresivní RS se pohybuje mezi sedmi a patnácti procenty.

V závěrečné diskusi přítomní odborníci komentovali spolupráci mezi specializovanými centry a spádovými neurology i lékaři jiných specializací. Pacienti jsou referováni ambulantními neurology nebo z lůžkových neurologických zařízení do RS center, jejichž síť je v dnešní době dobře známá. Problematika primárně progresivního onemocnění je složitější, ve velké většině případů se onemocnění manifestuje v první řadě poruchou schopnosti chůze a se sedavým způsobem života i u mladých osob je často obtížné stanovit, kdy obtíže začaly. V jiném případě mohou být nemocní s domnělou bolestí kloubů směrováni spíše k ortopedovi či revmatologovi a onemocnění může být odhaleno až v pokročilejší fázi. Nemělo by se zapomínat ani na oční symptomatologii.

V léčbě RS, zejméně pak jejích progresivních forem, je významná spolupráce. Povědomí o RS a existenci specializovaných pracovišť je potřeba zvyšovat napříč odbornostmi, zejména z důvodu zkrácení prodlevy v diagnóze. V dnešní době máme k dispozici účinnou léčbu. Časná diagnóza umožňuje časnou léčbu, která zlepšuje prognózu pacienta. U RS je zásadní zamezit progresi, léčba dosahuje lepších výsledků u nemocných v časné fázi onemocnění. Pro léčbu primárně progresivní RS máme k dispozici první schválený přípravek, který může představovat základní kámen pro hledání dalších účinných léčebných modalit.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…