Trojkombinační léčba upevňuje své místo v léčbě CHOPN

Inhalační kortikosteroidy (IKS) po několik let z léčby chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) poněkud ustupovaly do pozadí, v České republice asi více než v jiných evropských zemích. To se nyní mění spolu s nástupem konceptu fenotypově cílené léčby. Čím dál přesněji se daří definovat populaci, která profituje z léčby IKS v kombinaci s bronchodilatanciem. O postavení fixní trojkombinace LABA/LAMA/IKS se hovořilo i na kongresu České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP a Slovenské pneumologické a ftizeologické společnosti SLS v Olomouci. Příležitost k této diskusi nabídlo sympozium podpořené společností Berlin‑Chemie.

Negativní dopad CHOPN na pacienty, jejich blízké i na celou společnost bývá často podceňován. Prognóza nemocných s těžkou formou CHOPN je přitom horší než u některých pokročilých onkologických onemocnění. A jde také o onemocnění časté – odhaduje se, že minimálně středně těžkou formou CHOPN trpí každý desátý člověk nad 40 let věku.

Současné strategie léčby CHOPN zdůrazňují význam optimalizace bronchodilatace. Ta má vliv na kvalitu života, dušnost, četnost exacerbací i aktivitu. Poslední guidelines GOLD (Globální iniciativy pro CHOPN) doporučují dlouhodobě působící anticholinergní bronchodilatancia (LAMA) nebo dlouhodobě působící β₂‑agonisty (LABA) a jejich kombinaci. LABA a LAMA mají srovnatelný bronchodilatační účinek, v působení na klinické ukazatele se ale mírně liší. Pokud se tyto rozdíly terapeuticky využijí, může to mít komplementární efekt. U velké části nemocných pak je namístě léčba inhalačními kortikosteroidy. Tu je dnes možné aplikovat společně s duální bronchodilatací prostřednictvím jediného inhalátoru ve fixní kombinaci.

Jedním z takových přípravků je kombinace LABA vilanterolu s LAMA umeklidiniem a IKS flutikason‑furoátem v inhalátoru Ellipta. O potenciálu přípravku, který na trh vstupuje pod názvem Trelegy, se hovořilo na sympoziu společnosti Berlin‑Chemie, které bylo součástí výročního kongresu českých a slovenských pneumologů v Olomouci.

Jednotlivé komponenty kombinace představila prof. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D., předsedkyně České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP. „Trojkombinační léčba LABA/LAMA/IKS vypadá, jako by do základního schématu léčby CHOPN příliš nezapadala. Pokud se ale zaměříme na fenotypově cílenou léčbu, je situace jiná. Taková kombinace je užitečná především u nemocných s překryvem CHOPN a astmatu a také u pacientů s častými exacerbacemi,“ řekla prof. Vašáková a pak už přešla k molekulám, které jsou zastoupeny v přípravku Trelegy.

Začala anticholinergikem umeklidiniem. Tato molekula je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů. Jde o derivát chinuklidinu s aktivitou napříč mnoha podtypy muskarinových cholinergních receptorů. Bronchodilatační aktivita umeklidinia je dána kompetitivní inhibicí vazby acetylcholinu s muskarinovými receptory v hladké svalovině dýchacích cest. Lék vykazuje pomalou reverzibilitu na M3 podtypu muskarinových receptorů. Jednou z výhod umeklidinia je podle prof. Vašákové nízká systémová dispozice, což přispívá k příznivému bezpečnostnímu profilu tohoto léku.

Umeklidinium bylo hodnoceno v přímé srovnávací studii proti tiotropiu. Vstoupilo do ní tisíc pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN, podle GOLD 2019 spadajících do kategorie C a D. V den 85 (poslední den studie) bylo zaznamenáno statisticky signifikantní zlepšení oproti výchozí hodnotě v primárním parametru účinnosti ranní (trough) FEV₁ o 59 ml, a byla tak prokázána superiorita umeklidinia ve srovnání s tiotropiem. Využití umeklidinia vedlo i k statisticky signifikantnímu zlepšení váženého průměru FEV₁ mezi 12. a 24. hodinou ve srovnání s tiotropiem. „Z hlediska bezpečnosti přitom byly oba léky velmi podobné,“ popsala prof. Vašáková.

Druhým lékem ve zmíněné fixní kombinaci je LABA vilanterol. Tento agonista β₂‑adrenergních receptorů přispívá k aktivaci adenylcyklázy, čímž se podporuje konverze adenosintrifosfátu na cyklický 3‘,5‘‑ adenosinmonofosfát (cAMP). Zvýšení nitrobuněčné koncentrace cAMP vede v konečném důsledku k relaxaci buněk hladké svaloviny dýchacích cest, a tedy k bronchodilataci. „Vilanterol byl od samého začátku vyvinut speciálně pro léčbu ve fixní kombinaci s flutikason‑furoátem. Studiemi in vitro bylo prokázáno, že jeho β₂‑agonistická potence je 10× vyšší, než má indakaterol, a 40× vyšší, než má salbutamol,“ popsala prof. Vašáková. Účinek léku trvá 24 hodin a nástup účinku je rychlejší (do pěti minut) než u salmeterolu (do osmi minut). Vilanterol má rovněž oproti salbutamolu a formoterolu či indakaterolu vyšší selektivitu k adrenergním receptorům β₂ než k β₁, což zvyšuje jeho bezpečnost.

Třetí složku kombinace představuje inhalační kortikosteroid flutikason‑ ‑furoát. „Inhalační kortikosteroidy byly při léčbě CHOPN možná až nadužívány, pak ustoupily do pozadí, a nyní zažívají renesanci především jako součást fixních kombinací. V monoterapii se IKS u CHOPN v podstatě nepoužívají.“

Relativní vazebná aktivita flutikason‑furoátu ke glukokortikoidnímu receptoru je podstatně vyšší než u ostatních inhalačních kortikosteroidů, to ústí ve výrazný protizánětlivý účinek. Molekula se vyznačuje silnou retencí v plicní tkáni, což zabezpečuje jeho minimálně 24hodinové působení. „Díky akumulaci v plicní tkáni se flutikason‑ ‑furoát v daleko nižší míře dostává do oběhu, i jeho systémová dostupnost je nízká, navíc u něj dochází k rychlé eliminaci v játrech.“

Druhým mluvčím sympozia byl prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., z Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc. Ten se podrobněji věnoval studii IMPACT (Infor‑ Ming the PAthway of COPD Treatment), publikované v roce 2018 v časopise New England Journal of Medicine. Ta mimo jiné hodnotila změny v četnosti exacerbací CHOPN a změny funkční kapacity plic při léčbě fixní kombinací umeklidinium/ vilanterol/flutikason‑furoát ve srovnání s dvojkombinací flutikason‑ ‑furoát/vilanterol a umeklidinium/vilanterol. „Ze studií s trojkombinační léčbou byla studie IMPACT největší, bylo do ní zařazeno přes 10 000 symptomatických pacientů,“ uvedl prof. Kolek.

Primárním cílovým ukazatelem byl výskyt exacerbací. „Exacerbace přitom byly posuzovány velmi prakticky. Středně závažná exacerbace byla definována jako nutnost podání antibiotik nebo systémových kortikosteroidů. Závažná exacerbace byla taková, která si vyžádala hospitalizaci, nebo dokonce vedla k úmrtí.“

Výskyt středně těžkých a těžkých exacerbací při trojkombinační léčbě poklesl o 15 procent oproti léčbě IKS/LABA a o 25 procent oproti LAMA/LABA. „I u těžkých exacerbací vedlo podání trojkombinace k signifikantnímu poklesu, rozdíl byl opět větší při porovnání s LABA/LAMA,“ řekl prof. Kolek s tím, že roční míra výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací byla nižší v případě trojkombinace oproti dvojkombinaci bez ohledu na množství eosinofilů, ačkoli větší snížení četnosti exacerbací bylo pozorováno u pacientů s koncentrací eosinofilů nad 150 buněk/μl.

Mezi sekundárními ukazateli studie IMPACT byly FEV₁ v týdnu 4, 16, 28, 40 a 52 a výsledky dotazníků St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), Transition Dyspnea Index (TDI) a COPD Assessment Test (CAT) v týdnech 4, 28 a 52. Trojkombinace flutikason‑furoátu, umeklidinia a vilanterolu prokázala statisticky významné zlepšení FEV₁ a SGRQ ve čtvrtém týdnu léčby ve srovnání s komparátory. Podstatné bylo, že toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu trvání studie, a to ve všech sledovaných cílech. Trojkombinace rovněž prokázala signifikantní zlepšení v CAT ve srovnání s flutikason‑furoátem/vilanterolem, a to po celou dobu sledování, a ve 4. a 52. týdnu ve srovnání s kombinací umeklidinium/vilanterol.

„Tato léčba vedla k významnému zlepšení širokého spektra symptomů CHOPN, zlepšení funkce plic a kvality života a k významnému snížení výskytu exacerbací. Studie IMPACT byla dobře postavena na to, aby opravdu prokázala, že je zde velká skupina pacientů, která může z trojkombinace profitovat více než z dvojkombinace,“ shrnul prof. Kolek.

Překvapivá byla podle prof. Kolka mortalitní data. Celková mortalita byla statisticky signifikantně nižší v režimech, které obsahovaly inhalační kortikosteroid, oproti režimu umeklidinium/vilanterol. Poměr rizik pro trojkombinační léčbu versus umeklidinium/vilanterol byl 0,58 (95% CI 0,38–0,88; p = 0,01), došlo tedy ke snížení relativního rizika úmrtí o 42 procent. Pro režim flutikason‑furoát/ vilanterol versus umeklidinium/ vilanterol byl poměr rizik 0,61 (95% CI 0,40–0,93; p = 0,02), relativní riziko úmrtí tak bylo sníženo o 39 procent. „V absolutních číslech šlo sice o malé počty úmrtí, na druhou stranu musíme vzít v úvahu, že byl hodnocen skutečně velký soubor pacientů,“ komentoval prof. Kolek.

Do širšího kontextu postavení trojkombinační léčby zasadil ve svém sdělení doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D., z Plicní kliniky LF UK a FN Hradec Králové, poslední mluvčí sympozia. „Pokud bychom měli shrnout data ze studií z posledních let, dá se říci, že duální léčba je lepší než monoterapie a trojkombinace LABA/LAMA/IKS je namístě u určitého fenotypu pacientů. Jde zejména o nemocné, u nichž se na dvojkombinaci vyskytovaly opakované exacerbace, pacienty s vysokou koncentrací eosinofilů a pacienty s překryvem CHOPN a astmatu. Máme dnes data o tom, že u takto selektované populace je trojkombinace velmi účinná a účinnější než duální terapie,“ řekl doc. Koblížek s tím, že ve srovnání se západní Evropou je v České republice využívání inhalačních kortikosteroidů v léčbě CHOPN velmi nízké – jsou využívány u zhruba 40 procent pacientů. V některých evropských zemích je tento podíl i dvojnásobný, např. v Belgii je takto léčeno 90 procent nemocných. „To je na jednu stranu dobře, protože to svědčí o jisté opatrnosti. Víme, že zapojení inhalačních kortikosteroidů do léčby CHOPN je doprovázeno statisticky významně zvýšeným rizikem pneumonie a nežádoucích kožních účinků, toto riziko je ale na hranici klinické významnosti. Na druhou stranu tyto léky pravděpodobně nedostávají ani ti pacienti, kteří by z nich mohli profitovat. Inhalační kortikosteroid by se nikdy neměl dávat samotný, vždy v kombinaci s bronchodilatanciem, ideálně v kombinaci fixní. A s touto léčbou by se nemělo otálet.“ V této souvislosti doc. Koblížek zmínil recentní studii, ve které se španělští autoři zaměřili na otázku, jak se na dalším průběhu onemocnění zobrazí časový odstup, se kterým se nemocnému po exacerbaci CHOPN podá IKS/LABA/LAMA. Jedním z jejich zjištění bylo, že časné podání kortikosteroidů, tedy do jednoho měsíce, významně redukuje celkové náklady na léčbu, mimo jiné díky snížení počtu hospitalizací a návštěv urgentního přijmu. Při časném podání IKS bylo dokumentováno i snížení počtu následných exacerbací. „Z této i dalších studií vyplývá, že k léčbě inhalačními kortikosteroidy bychom měli přistoupit co nejdříve.“

Jak doc. Koblížek zdůraznil, i v oblasti CHOPN je důležité sledovat data popisující účinek léčby mimo kontrolovaná klinická hodnocení. „Z našich běžných pacientů by se do klinických studií dostala možná pětina, u ostatních by bylo dokumentováno některé z vyřazovacích kritérií. Máme již data z běžné klinické praxe, která ukazují, že čím více exacerbací u nemocného je a čím větší je u něj koncentrace eosinofilů, tím větší celkový přínos z trojkombinace má. Při léčbě fixní kombinací LABA/LAMA/IKS máme v jednom inhalátoru tři inhalační léky, dva působí na dušnost, třetí působí všude tam, kde je nestabilní onemocnění. Vzhledem k tomu, že je to léčba určená těm nejtěžším pacientům, pozitivní ovlivnění mortality ve studii IMPACT nepřekvapí.“ V závěru svého sdělení doc. Koblížek nastínil možný směr budoucího vývoje. „U selektovaných pacientů se také v poslední době ukazuje, že přínosné by mohlo být podání trojkombinace LABA/LAMA/IKS spolu s protilátkou proti interleukinu 5.“

Zdroj: MT