Nové možnosti léčby sideropenie a anémie u pacientů s IBD
Kvalitu života nemocných s idiopatickými střevními záněty (IBD) výrazně snižuje únava. Ta je často podmíněna anémií z nedostatku železa. Na nové možnosti řešení sideropenie v gastroenterologii upozornilo jedno ze sympozií, která proběhla během nedávných Pražských hematologických dní. Tuto část programu podpořila společnost Richter Gedeon.
Sympozium otevřel krátkým videovstupem místopředseda České gastroenterologické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., který zároveň vede Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE.
„Anémie a sideropenie je jedním z nejčastějších mimostřevních projevů a důsledků IBD, přičemž sideropenní anémie představuje 90 procent všech anémií, které u těchto pacientů řešíme. Anémie a sideropenie se také významnou měrou podílejí na hlavních symptomech, které pacienty obtěžují. Před časem jsme dělali velký průzkum mezi 1 128 českými pacienty s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou. Tento sběr dat možná poněkud překvapivě ukázal, že dominujícím symptomem, který nejvíce zatěžuje naše pacienty, nejsou gastrointestinální poruchy a projevy, ale únava a vyčerpanost. A právě na nich se významnou měrou sideropenie a anémie podílejí,“ uvedl prof. Lukáš a pokračoval:
„Náhrada železa je tedy pro nás gastroenterology rutinou. Nicméně perorální suplementace klasickým minerálním železem nebývá vždy úspěšná, mimo jiné pro velké problémy, které pacienti s tolerancí těchto přípravků mají. Setkáváme se nejenom s projevy intolerance, ale také se zhoršením vlastní choroby z důvodu vázání železa v lumen trávicí trubice, kdy se zde železo nevstřebává a indukuje zhoršení zánětu především v tlustém střevě u pacientů s ulcerózní kolitidou. U řady nemocných tak máme velmi limitované možnosti, jak takovou anémii řešit. Samozřejmě je možná parenterální aplikace, to je ale finančně nákladné a pro pacienta zatěžující.“
Na tuto klinickou potřebu nyní odpovídá přípravek GlobiFer forte. „Jde o přípravek, ve kterém je železo ve formě hemového dvojmocného železa, jež má vlastní specifický absorpční systém v proximální části trávicí trubice, především v duodenu a v proximálním jejunu. Na základě našich zkušeností, jež jsme získávali v průběhu jednoho roku, mohu říci, že drtivá většina pacientů, kteří byli intolerantní vůči klasické substituci minerálním železem, byla na této nové léčbě bez obtíží a došlo u nich ve velmi krátké době k vyrovnání sideropenie. Pro dlouhodobou antianemickou terapii se to zdá jako perfektní volba, pochopitelně u skutečně hluboké anémie bychom museli přistoupit k intenzivnější terapii,“ shrnul prof. Lukáš.
Na vstupní sdělení pak navázal MUDr. Martin Vašátko, rovněž z IBD centra ISCARE. Ten v úvodu své prezentace připomněl, že nedostatek železa představuje nejčastější nutriční deficit na světě. Pro gastroenterology jde o oblast, které se věnují denně. „Přibližně každý šestý nebo sedmý nemocný přichází do ambulance gastroenterologa právě kvůli pátrání po zdroji anémie. Z nemocných s Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou téměř polovina trpí anémií a téměř dvě třetiny trpí nedostatkem železa. Běžný deficit železa u našich pacientů s IBD je odhadován na půl gramu až jeden gram a substituce železa je dnes součástí standardních léčebných doporučení. Jak již ale bylo řečeno, při tomto úsilí se potýkáme s častou intolerancí běžných substitučních přípravků nebo i s tím, že indukují zhoršení nemoci, zejména u ulcerózní kolitidy,“ popsal MUDr. Vašátko.
Doporučení České gastroenterologické společnosti a Pracovní skupiny pro IBD říkají, že pokud je přítomna pouze sideropenie s normální koncentrací hemoglobinu, pak rozhodují subjektivní vjemy pacienta. „Pokud se cítí unavený, špatně se mu spí, pozoruje nějaký kognitivní deficit, pak je samozřejmě nasnadě zahájit substituci. Pokud je přítomna anémie, tedy koncentrace hemoglobinu nižší než 120 g/l u žen a 130 g/l u mužů, je substituce železa vždy nutná. Cílem je normalizace koncentrace železa a normalizace jeho zásob. Největší akcelerace ve zlepšení kvality života je u těchto pacientů pozorována při vzestupu hemoglobinu ze 110 na 130 g/l,“ uvedl MUDr. Vašátko a krátce připomněl mechanismus vstřebávání železa: „Máme dvě formy železa – ferro a ferri formu. Ferri forma (minerální, nehemová) je nerozpustná a nevstřebatelná, musí tedy nejprve dojít k její redukci za pomoci hlavně duodenálního cytochromu a kyseliny chlorovodíkové. Absorpční cesta nehemového železa je vedena přes přenašeč dvojmocných kovů, který je ale sdílen s dalšími dvojmocnými kovy, proto zde absorpce někdy není taková, jakou bychom si představovali. Z nehemového železa se vstřebá pouze asi pět procent z celkového přijatého množství,“ upozornil MUDr. Vašátko. Míra absorpce minerálního železa je dále ovlivněna různými potravinami, léky nebo komorbiditami, např. černý čaj snižuje absorpci až o 60 až 70 procent, vstřebávání výrazně redukuje i helikobakterová gastritida. „Jedna z takto zaměřených studií prokázala, že léky, které napomáhají nebo inhibují vstřebávání železa, mají větší význam pro vstřebané množství než samotný obsah železa v potravě,“ uvedl MUDr. Vašátko. Ferro forma (organická, hemová, dvojmocná) pak je vstřebávána na apikální straně enterocytů, hlavně v duodenu, částečně i v proximálním jejunu, kdy dochází k transportu přes membránu do cytosolu vazbou na apoferitin za vzniku feritinu. V tomto procesu hraje významnou roli hormon hepcidin, který je při chronickém zánětu v nadprodukci. Dvojmocné hemové železo se vstřebává daleko snadněji, protože pro vstřebání v trávicím ústrojí, resp. v duodenu a v proximálním jejunu, nepotřebuje chemickou redukci.
„Hemové železo má tu výhodu, že se absorbuje přes specifický kanál; proto dochází k absorpci až jedné třetiny přijatého železa, při zvýšených nárocích může docházet až k absorpci 50 procent. Je dokázáno, že v tomto případě absorpci negativně ovlivňuje pouze vápník, takže při podání železa spolu s potravinami nebo jinými léky nedochází k interakci nebo vyblokování příslušného kanálu. Lipofilní struktura organického železa zároveň přispívá k minimalizaci podráždění zažívacího traktu.“
Dosud dostupné prostředky na substituci železa však obsahovaly pouze minerální, nehemové železo. „Při této terapii tak narážíme na gastrointestinální obtíže, které mohou být až u 50 procent pacientů příčinou ukončení substituční léčby. Jedná se zejména o nauzeu, zácpu, průjem. Nejvyšší výskyt těchto nežádoucích účinků je při dávkách vyšších než 60 mg denně, což je prakticky jakákoli substituce železa. Při podávání nehemového železa dochází mimo jiné ke změně ve složení střevní mikroflóry a s tím souvisejícím obtížím. Nadbytek železa v lumen střeva má za následek to, že neustálou oxidací a redukcí železa dochází k tvorbě volných radikálů, které způsobují podráždění sliznice střeva a na sliznici tvoří zánět. Nadbytek železa v lumen střeva působí jako kancerogen, který má za následek mutaci genu APC, jež zvyšuje riziko kolorektálního karcinomu.“
První přípravek s hemovým železem
MUDr. Vašátko pak obrátil pozornost auditoria k samotnému přípravku GlobiFer forte. Jde o přípravek, který není vázán na lékařský předpis. Obsahuje železo v obou formách, jak hemové, tak nehemové. „Celkový obsah železa v jedné tabletě je 18 mg, takže i při dávkování dvě tablety denně nedochází k překročení 50 mg, při kterých se objevují nežádoucí účinky. Hemová složka je vázána v určitém množství hemoglobinu, který je hovězího původu, zbytek je v tabletě doplněn minerálním železem. Toho je ale relativně málo, a přípravek tak vykazuje minimum nežádoucích účinků. Díky využití obou cest přenosu dochází k daleko vyššímu efektu vstřebávání železa. Nežádoucí účinky jsou dle výzkumu na úrovni placeba, přípravek nedráždí sliznici GIT, je vhodný i pro těhotné a kojící ženy. Při jeho podávání nehrozí významné lékové ani potravinové interakce, lze jej tak užít v podstatě kdykoli během dne, před jídlem i po jídle.“
Závěr svého sdělení pak věnoval MUDr. Vašátko vlastním zkušenostem s tímto přípravkem. „Na našem pracovišti jsme vytvořili projekt zaměřený na optimalizaci substituční terapie železem. Zařadili jsme do něj pacienty s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou nemocí. Všichni nemocní museli být v remisi nebo jen s mírnou aktivitou nemoci z toho důvodu, že substituce perorálním železem může zhoršovat samotnou aktivitu zánětlivého onemocnění. Museli splňovat také další kritéria: zařazovali jsme pacienty s izolovanou sideropenií nebo pacienty s lehkou anémií.“ Mezi vyřazovací kritéria patřila vysoká aktivita choroby, současná léčba jiným přípravkem s obsahem železa nebo intravenózní léčba železem minimálně čtyři týdny před zahájením. Důležité také je, že nemohli být zařazeni pacienti s Crohnovou chorobou s proximálním postižením GIT, kde by nedošlo k dostatečnému vstřebávání. „Pacientům jsme podávali tabletu GlobiFer forte dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Monitorovanými parametry byly kompletní krevní obraz, feritin, transferin, dále jaterní testy a zánětlivé parametry včetně fekálního kalprotektinu jakožto nejlepšího markeru k detekci zánětu ve střevě.“ Asi nejdůležitější složkou projektu bylo sledování nežádoucích účinků. Soubor tvořilo 43 pacientů – 20 pacientů s anémií, 23 se sideropenií. Převládaly ženy a převládali pacienti s Crohnovou chorobou. Za celou dobu 12 týdnů byla léčba předčasně ukončena pouze u čtyř pacientů, nicméně dva z nich byli vyřazeni spíše z technických důvodů, protože nebyli schopni přijít na plánované kontroly. U jednoho pacienta byla účast ukončena z důvodu těžkého relapsu choroby – šlo o mladého muže s ulcerózní kolitidou, u něhož došlo k nepředvídatelnému relapsu s nutností hospitalizace s podáváním biologické léčby jako záchranné terapie a s intravenózní aplikací železa. „Pouze v jednom případě jsme detekovali nežádoucí účinky nebo intoleranci ve smyslu plynatosti a bolestí břicha,“ řekl MUDr. Vašátko s tím, že z těchto pacientů více než tři čtvrtiny užívaly někdy v minulosti nějaký přípravek s železem a více než polovina z nich měla při klasické substituci minerálním železem nežádoucí účinky. „I tento náš projekt ukazuje na to, že pacienti nový přípravek tolerují. Nebylo při tom podstatné, zda nemocní mají postižení tlustého, nebo tenkého střeva, jestli mají zánětlivou, strikturující, nebo penetrující formu onemocnění.“
Na konci sledování byl dokumentován statisticky významný vzestup hemoglobinu, totéž platí pro hematokrit. Zvýšila se i koncentrace feritinu. „Zde vzestup nebyl statisticky významný, nicméně naše sledování trvalo pouze tři měsíce. Dá se očekávat, že při dlouhodobějším užívání by k dosažení statistické významnosti došlo. Pro nás byla nejdůležitější výborná snášenlivost s minimem nežádoucích účinků. U pacientů docházelo i k relativně rychlé úpravě subjektivních symptomů. Uváděli, že již nejsou tolik unavení, že líp spí. Stěžejní pro nás bylo i to, že v rámci našeho projektu substituce železa u žádného pacienta nevedla ke zvýšení aktivity IBD,“ uzavřel MUDr. Vašátko.
Zdroj: MT
