Risankizumab vymezuje nový horizont v léčbě psoriázy
V rámci letošního Dermatologického Update 2020, kde zazněly všechny zásadní novinky v dermatologii, byla řada přednášek věnována zejména léčbě psoriázy. Díky novým molekulám, které přicházejí i na náš trh, se léčba tohoto onemocnění stává nejen mnohem účinnější, ale i bezpečnější.
Psoriáza je chronické, geneticky podmíněné a imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění kůže sdružené se systémovými chorobami, které přispívají ke zkrácení délky života nemocných. Onemocnění postihuje dvě až tři procenta populace. Mezi postižené oblasti běžně patří nehty, pokožka hlavy, dlaně a chodidla, záhyby těla, genitálie a klouby.
Závažnost onemocnění je měřitelná několika parametry. K nejčastějším systémům hodnocení psoriázy patří PASI (Psoriasis Area Severity Index) a hodnocení kvality života DLQI (Dermatology Life Quality Index). S nástupem moderní biologické léčby se u psoriázy mění nejen paradigma terapeutického algoritmu, ale zároveň je možné posouvat laťku léčebných cílů stále výše, směrem k vyléčení nebo takřka vyléčení kožních lézí a k setrvalému zlepšení hodnot i zlepšení stavu v perzistentních psoriatických lokalitách.
Ve své přednášce Proč fungujeme se prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky LF UK a FN v Plzni zabývala zejména obrovským přínosem, který do léčby psoriázy přinesla inhibice interleukinu (IL) 23, jež, jak se zdá, znamená mezník v léčbě tohoto onemocnění.
Již od 80. let minulého století, od kdy je zřejmé, že psoriáza není jen onemocněním kůže, se v terapii začala uplatňovat role cytokinů. Od roku 2004 přicházejí první přípravky působící proti faktoru nekrotizujícímu tumory (TNF) a o něco později proti IL‑17, IL‑12/23 a IL‑23. U středně závažné a závažné psoriázy tak máme v současné době k dispozici v podstatě tři skupiny léků – inhibitory TNFα, inhibitory IL‑17 a inhibitory IL‑23.
„Letos již budeme mít k dispozici jedenáct biologik, a tudíž si můžeme pro naše pacienty vybrat to nejlepší. Pro naše nemocné chceme vysokou účinnost terapie, tedy aby léky byly opravdu účinné, s dlouhodobou léčebnou odpovědí a za minimálních nežádoucích účinků,“ uvedla prof. Cetkovská s tím, že spolu s vývojem nových léčebných možností se zvyšují i terapeutické cíle. I proto obě významné regulační autority EMA a FDA vyžadují, aby v klinických studiích byly testovány tak vysoké cíle, jako je PASI 90 a PASI 100, aby byl pacient zhojen nebo téměř zhojen a aby se ke srovnávání používaly aktivní komparátory s vyšší účinností. To vede k tomu, že v posledních studiích již je jako komparátor používán např. anti‑IL‑17.
Aktuální doporučení k léčbě psoriázy
„V praxi se snažíme, aby se psoriáza zlepšila alespoň o 50 procent (PASI 50). Současné guidelines doporučují PASI 75, ale naším novým cílem by mělo být, aby výskyt byl pouze jedno procento na kožním povrchu, absolutní PASI < 3, a případně aby bylo dosaženo trvalé remise onemocnění,“ popisuje prof. Cetkovská.
K dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění proto dermatologové podle ní potřebují stejná kritéria jako revmatologové, tedy přístup treat-to-target (T2T). V praxi to znamená výběr vyhovující léčby na základě klinických projevů a zvážení individuálních potřeb pacienta vycházející z aktuálních odborných doporučení. Následuje monitorování léčebné odpovědi, na jejímž základě dochází k optimalizaci terapie, kdy se provádí úprava dávkování, případně switch, aby bylo dosaženo dlouhodobé kontroly psoriázy, tedy úplného nebo téměř úplného zhojení (sPGA 0/1 – static Physician’s Global Assessment).
Současná moderní léčba psoriázy je založena na aktuálních doporučeních České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP k cílené léčbě závažné chronické psoriázy, která vznikla koncem roku 2019.
V praxi však zatím tato doporučení příliš dodržována nejsou, což dokládá registr pro biologickou léčbu psoriázy v ČR BIOREP. Ten ukazuje, že pacienti v registru, tedy nemocní s moderní biologickou léčbou, jsou průměrně ve věku padesáti let, přitom onemocnění se u nich objevilo zhruba ve věku 20 let. Biologickou moderní léčbu dostali až po více než 25 letech trvání nemoci. Data ukazují, že nejvíce pacientů psoriázou onemocní ve věku 10–30 let, ale biologické cílené terapie se jim dostane až ve věku okolo 50 let života. „Přitom víme, že čím později biologickou léčbu pacient dostane, tím více narůstá stigmatizace, narůstají psychické a fyzické komorbidity a dochází ke kumulativnímu poškození života. Víme, že je důležité léčbu zahájit včas, aby k rozvoji komorbidit nedocházelo,“ zdůraznila prof. Cetkovská.
Na otázku, proč nová biologická léčba funguje, odpovídá, že důvodem k tomuto úspěchu je její zacílení právě na interleukin 23, který je významným cytokinem v patogenezi psoriázy. Jak vysvětluje, je‑li IL‑23 zablokován přes jeho podjednotku p19, dojde k zabránění vzniku patogenních Th lymfocytů. Lymfocyty Th1, Th2 a nepatogenní Th17 zůstávají nepoškozeny, čímž je určitá část imunitního systému důležitá pro obranyschopnost zachována. Právě tyto lymfocyty totiž hrají podstatnou roli v obraně organismu proti intracelulárním patogenům, parazitům, extracelulárním bakteriím a kandidám. Nepatogenní Th17 lymfocyty mohou mít regulační význam např. pro homeostázu střevního mikrobiomu. Selektivní zacílení na IL‑23 tedy napomáhá obnovit rovnováhu prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů. Do skupiny nejmodernějších léků patří tři léky: guselkumab, tildrakizumab a risankizumab. Dva posledně jmenované lze na českém trhu očekávat v letošním roce.
Hned několik výhod risankizumabu
Účinnost, jednoduchost, bezpečnost. To jsou podstatné výhody nové imunomodulační léčby a inhibitoru interleukinu 23 risankizumabu. Jedná se o humanizovanou monoklonální IgG1 protilátku selektivní pro protein IL‑23, produkovanou ovariálními buňkami čínských křečíků pomocí rekombinantní DNA technologie. Přípravek je indikován k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu. Doporučená dávka je 150 mg (dvě 75mg injekce), podaná subkutánně v týdnu 0, týdnu 4 a následně každých 12 týdnů.
„Tento přípravek má vysokou afinitu a specificitu pro IL‑23 danou dvěma místy na podjednotce p19 IL‑23, zároveň má redukovanou heterogenitu a redukovanou Fc efektorovou funkci. Právě tyto vlastnosti zajišťují risankizumabu vysokou a dlouhodobou účinnost, což se v praxi potvrdilo dosažením PASI 100 u 50–60 procent pacientů. Navíc má i čistý bezpečnostní profil a velmi výhodné dávkování,“ popisuje prof. Cetkovská.
Risankizumab obdržel schválení Evropské komise na základě výsledků ze čtyř pivotních studií fáze III, UltIMMa‑1, UltIMMa‑2, IMMvent a IMMhance, které hodnotily celkem 2 109 pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou. Studie fáze III, které s tímto přípravkem proběhly, měly jak vysoké terapeutické cíle, tak i účinné komparátory (ustekinumab a adalimumab), včetně porovnání s placebem. Pacienti ze všech čtyř pivotních studií byli následně převedeni do studie LIMMitless (open‑label extenze). Výchozí charakteristika pacientů svědčí o pokročilé psoriáze a značné předléčenosti různými biologiky.
„Jak ukazují výsledky studií, PASI 90/100 do 16. týdne získalo velké množství pacientů a stejnou reakci si udrželi i dále při pokračování studie (čtyři udržovací dávky ročně) až do 136. týdne. Efekt PASI přitom vyšel konzistentně bez ohledu na věk, pohlaví, hmotnost, závažnost onemocnění, přítomnost komorbidit nebo předléčenost. Potvrzeny byly konzistentní výsledky léčby PASI 90 u všech typů pacientů bez ohledu na výchozí charakteristiku (BMI, závažnost onemocnění) nebo předchozí léčbu. PASI 90 dosahuje okolo 75 procent léčených,“ informovala prof. Cetkovská.
Novinkou oproti dosavadním známým léčivům podle ní je, že i po vysazení léčby risankizumabem si až 50 procent pacientů udrželo PASI 90 a u 30 procent pacientů bylo dokonce zachováno PASI 100, a to celých šest měsíců po vysazení léčby. Potvrzuje se tedy, že stoupající účinnost v léčbě psoriázy nemusí souviset s vyšší frekvencí dávkování. Výhodou léku je i jeho aplikace pouze jednou za tři měsíce. Ve stejném intervalu se aplikuje i ustekinumab a tildrakizumab. Guselkumab se podává každých osm týdnů, ixekizumab, sekukinumab každé čtyři týdny, adalimumab a brodalumab po čtrnácti dnech.
Jak se také ukazuje, s každou novou třídou biologik je léčba bezpečnější. Další výhodou tohoto léku je tedy i jeho velmi příznivý výskyt nežádoucích účinků.
NÚ specifické pro jednotlivé třídy biologické léčby:
- Anti‑TNFα – TBC, srdeční selhání, hepatitida, demyelinizační onemocnění, paradoxní psoriáza
- Anti‑IL‑17 – Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, reakce v místě vpichu, kandidózy
- Anti‑IL‑12/23 – riziko reaktivace latentní TBC a MACE
- Anti‑IL‑23 – zatím bez specifických účinků, nutnost dalšího sledování v RWE
„U inhibitoru IL‑23 se ukazuje, že zatím nejsou žádné specifické nežádoucí účinky. I v porovnání s IL‑17 je zřejmé, že nežádoucí účinky jsou pouze mírné a nevedou k přerušení léčby. Jedná se např. o infekce horních cest dýchacích nebo bolest hlavy,“ hodnotí prof. Cetkovská s tím, že další novinkou, s níž jsme se dosud nesetkali, je, že ve studii zastoupení pacienti s latentní tuberkulózou, kteří nedostali profylaktickou léčbu, pokračovali v biologické léčbě a TBC se u nich nevyvinula. Např. z 31 pacientů s latentní tuberkulózou ve studii IMMhance, kteří nepodstoupili profylaktickou léčbu během studie, se u žádného z nich v průměrné době sledování 55 týdnů užívání risankizumabu latentní tuberkulóza nereaktivovala. Celkem bylo ve fázi III klinických studií sledováno 72 takovýchto pacientů.
Z hlediska bezpečnosti lze tedy shrnout, že risankizumab nemá „black box warning“ a nevyžaduje žádný speciální laboratorní monitoring. Nežádoucí účinky za dobu 52 týdnů byly stejné jako NÚ pozorované v prvních šestnácti týdnech. Závažné nežádoucí účinky a závažné infekce byly srovnatelné s ustekinumabem a placebem a nejsou zde žádné kontraindikace pro IBD, roztroušenou sklerózu, kongestivní srdeční selhání nebo deprese.
„Data, a to i z našeho českého registru, potvrzují, že vysoce účinnou léčbu bychom měli zahajovat včas, a zabránit tak rozvoji komorbidit a zajistit dlouhodobě kvalitu života srovnatelnou se zdravými osobami. Ukazuje se, že nová biologická léčba s novým mechanismem účinku je lepší než starší známé inhibitory a pomůže nám splnit nové léčebné cíle roku 2020, kterými jsou:
- Léčebná odpověď PASI 90, resp. PASI 100
- Absolutní hodnota PASI ≤ 3
- Hodnota skóre DLQI 0/1
Zdroj: MT