Co lze očekávat od uvolnění gliptinů pro primární péči

SOUHRN

Inhibitory enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4), nazývané také gliptiny, začaly být používány pro léčbu diabetu 2. typu v roce 2006. Stimulují sekreci inzulinu a inhibují sekreci glukagonu zvýšením endogenní koncentrace hlavního lidského inkretinového hormonu glukagonu podobného peptidu 1 (GLP‑1). Účinek gliptinů na sekreci inzulinu je závislý na hodnotě glykemie – s klesající koncentrací glukózy se snižuje efekt gliptinů na B buňky, a léčba gliptiny je proto spojena s velmi malým rizikem vzniku hypoglykemie. Doporučení pro léčbu diabetu navrhují nejčastěji použití gliptinů po selhání metforminu u pacientů, kteří nevyžadují moderní antidiabetickou léčbu s prokázaným kardiovaskulárním přínosem. Gliptiny v poslední době stále častěji nahrazují deriváty sulfonylurey ve druhé linii po selhání metforminu, v pozdějších stadiích diabetu jsou gliptiny doporučovány jako třetí lék do kombinace s metforminem a glifloziny nebo s metforminem a inzulinem. Gliptiny lze použít také jako monoterapii, pokud je metformin kontraindikován nebo není tolerován. V současné době v České republice probíhají jednání o uvolnění preskripce gliptinů pro praktické lékaře a tento článek diskutuje souvislosti tohoto kroku.

Klíčová slova: gliptiny · diabetes 2. typu · kardiovaskulární riziko · primární péče · hypoglykemie

SUMMARY

Inhibitors of the dipeptidyl peptidase 4 (DPP‑4) enzyme, also called gliptins, began to be used to treat type 2 diabetes in 2006. They stimulate insulin secretion and inhibit glucagon secretion by increasing the endogenous concentration of the main human incretin hormone glucagon‑like peptide 1 (GLP‑1). The effect of gliptins on insulin secretion is dependent on blood glucose levels – as glucose concentration decreases, gliptin effect on B‑cells decreases as well, therefore gliptin treatment is associated with a very low risk of hypoglycaemia. Recommendations for the treatment of diabetes suggest to use DPP‑4 inhibitors most often after metformin failure in patients who do not require advanced antidiabetic therapy with proven cardiovascular benefit. DPP‑4 inhibitors have recently been increasingly replacing second‑line sulfonylureas after metformin failure. In later stages of diabetes, DPP‑4 inhibitors are recommended as a third drug into the combination with metformin and SGLT‑2 inhibitors or metformin and insulin. DPP‑4 inhibitors can also be used as monotherapy if metformin is contraindicated or not tolerated. Negotiations on the release of gliptin for general practitioners are currently underway in the Czech Republic and this article discusses the context of this step.

Key words: DPP‑4 inhibitors · type 2 diabetes · cardiovascular risk · primary care · hypoglycemia

ÚVOD

U diabetu 2. typu vede k rozvoji hyperglykemie snížená sekrece inzulinu a rozvoj periferní inzulinové rezistence. Inzulin je fyziologicky v malém množství vylučován i nalačno, aby se zvýšila absorpce glukózy periferními tkáněmi. Po jídle se sekrece inzulinu zvyšuje rychle a významně, aby se i v postprandiálním období udržela koncentrace glukózy v plazmě v úzkém fyziologickém rozmezí. Postprandiální stimulace sekrece inzulinu není podporována pouze vzestupem glykemie, ale také gastrointestinálními inkretinovými hormony, z nichž u lidí je nejvýznamnější glukagonu podobný peptid 1 (GLP‑1). Inkretiny stimulují sekreci inzulinu za hyperglykemických podmínek a přispívají k přibližně 70% postprandiální sekreci inzulinu. U pacientů s diabetem 2. typu je však koncentrace GLP‑1 snížena a současně se zhoršuje postprandiální sekrece inzulinu. Farmakologické zvýšení koncentrace GLP‑1 má potenciál u diabetiků 2. typu sekreci inzulinu obnovit. Protože stimulace sekrece inzulinu závislá na GLP‑1 probíhá pouze za hyperglykemických podmínek, je inkretinová léčba spojena s velmi nízkým rizikem vzniku hypoglykemie.¹

GLP‑1 má velmi krátký biologický poločas v řádech minut, je rychle degradován enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP‑4). Gliptiny tento enzym inhibují, což vede k 2–3násobnému zvýšení koncentrace endogenního GLP‑1 a k léčebnému účinku odpovídajícímu poklesu koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1C) o 5–10 mmol/mol.

V České republice máme k dispozici následující inhibitory DPP‑4: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin. Jejich obecná charakteristika je velmi podobná, přesto se však v určitých ohledech liší. S vildagliptinem nebyla provedena kardiovaskulárně zaměřená prospektivní studie k posouzení kardiovaskulární bezpečnosti. Ostatní gliptiny jsou v takové studii prověřeny a po stránce rizika aterosklerotických příhod nebo mortality jsou sitagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin zcela neutrální. U saxagliptinu však bylo pozorováno zvýšené riziko srdečního selhání,² proto není saxagliptin doporučován pro léčbu pacientů se známým srdečním selháním; v případě alogliptinu byl pozorován pouze trend zvýšeného rizika srdečního selhání. V neposlední řadě je nutné zmínit, že pouze linagliptin je možno (díky převážně jaternímu vylučování) beze změny dávkování podávat i pacientům v terminální fázi selhání ledvin,³ u ostatních gliptinů je nutná redukce dávky podle stupně renálního poškození. Obecně jsou gliptiny považovány za velice bezpečná antidiabetika.^4,5

SULFONYLUREA, NEBO GLIPTINY?

Pozice sulfonylurey v léčbě diabetu 2. typu se dnes jeví podobně kontroverzní, jako tomu bylo před padesáti lety.⁶ Moderní léky pro léčbu diabetu včetně gliptinů jsou spojeny s menším výskytem hypoglykemií a s nárůstem nebo i poklesem tělesné hmotnosti, než je tomu v případě sulfonylurey, jsou ale dražší a s jejich podáváním zatím chybí klinická zkušenost v řádu desítek let, kterou naopak se sulfonylureou máme. Vliv sulfonylurey a gliptinů na pokles koncentrace HbA_1C je srovnatelný. Z hlediska ochrany B buněk před nadměrnou stimulací a také z hlediska dlouhodobé udržitelnosti kompenzace diabetu je dnes jasně preferována nejnovější generace derivátů sulfonylurey (glimepirid, gliklazid) podávaná v maximálně středních udržovacích dávkách.

Na základě kardiovaskulárních studií se nyní glifloziny a agonisté receptoru GLP‑1 (GLP1‑RA) jasně preferují před sulfonylureou (ale i před gliptiny) u pacientů ohrožených vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních chorob. Metaanalýzy studií s deriváty sulfonylurey (s vědomím všech metodických omezení) neprokázaly jasně pozitivní nebo jasně negativní vliv sulfonylurey na kardiovaskulární onemocnění nebo mortalitu. Studie CAROLINA, ve které se testovala kardiovaskulární bezpečnost linagliptinu ve srovnání s glimepiridem, přinesla překvapivá data – glimepirid byl stejně bezpečný jako inhibitor DPP‑4 linagliptin po kardiovaskulární stránce, avšak léčba glimepiridem byla spojena s přibližně pětinásobně vyšším rizikem vzniku hypoglykemie (graf 1).⁷ Zajímavý byl také relativně malý rozdíl v hmotnosti pacientů, pacienti léčení glimepiridem měli v průběhu více než šestiletého sledování jen o 1,5 kg vyšší hmotnost než pacienti léčení linagliptinem. Kompenzace diabetu se v obou skupinách pacientů nelišila.

Jaký tedy bude další osud léčby diabetu 2. typu pomocí sulfonylurey? Do budoucna bude kladen větší důraz na časné použití kardio‑nefroprotektivní medikace ve specifických skupinách pacientů – použití sulfonylurey zejména ve skupině pacientů ohrožených vysokým rizikem bude proto souběžně klesat. Je také pravděpodobné, že pozici sulfonylurey dále omezí i pokles ceny novějších antidiabetik. Neklesající popularita sulfonylurey mezi předepisujícími lékaři však naznačuje, že sulfonylurea zatím zcela odepsaná není. I nadále však platí, že léčba sulfonylureou je spojena s vyšším rizikem vzniku hypoglykemie a s nárůstem hmotnosti, což je oproti gliptinům její jasná nevýhoda.

PRO KTERÉ PACIENTY JE VHODNÁ INICIÁLNÍ LÉČBA GLIPTINY?

V současné době se gliptiny používají nejčastěji v kombinaci s metforminem.⁸ Tato kombinace je dostatečně prakticky prověřená, je bezpečná a zlepšuje kompenzaci diabetu více než léčba samotnými gliptiny nebo samotným metforminem. K dispozici máme již řadu fixních kombinací gliptinů s metforminem. V případě, že pacienti jsou již léčeni v duální kombinaci s metforminem buď gliflozinem, nebo pioglitazonem, ale nedosahují cílových hodnot kompenzace diabetu, lze pomocí gliptinu eskalovat antidiabetickou léčbu v trojkombinaci. Gliptiny lze použít také jako monoterapii, pokud je metformin kontraindikován nebo není tolerován.

Pacienti léčení v duální terapii metforminem a gliptinem mohou mít k posílení antidiabetické léčby přidaný gliflozin, pioglitazon nebo inzulin. Trojkombinační terapie metforminem, gliptinem a gliflozinem vykazuje velmi nízké riziko hypoglykemie související s léčbou, vede k dalšímu téměř aditivnímu snížení glykemických parametrů, k redukci tělesné hmotnosti a díky gliflozinu také ke snížení krevního tlaku.⁹ Ačkoli existují studie prokazující účinné a bezpečné snížení glykemie díky iniciální kombinační terapii s gliptiny, v nových léčebných guidelines se iniciální kombinace obecně spíše nedoporučuje.

Dalším segmentem pacientů vhodných k léčbě gliptiny je skupina pacientů, u nichž je hlavním cílem léčby minimalizovat přírůstek tělesné hmotnosti a podporovat hubnutí. Zde se po selhání metforminu doporučují GLP1‑RA nebo glifloziny ve druhé nebo třetí linii. Gliptiny mohou být léčeni pacienti, kteří netolerují léčbu GLP1‑RA. Důrazně se nedoporučuje kombinovat gliptiny s GLP1‑RA a léčba gliptinem má být ukončena, pokud je nutné antidiabetickou léčbu eskalovat pomocí GLP1‑RA.

Gliptiny lze také kombinovat s inzulinovou terapií, v některých studiích se prokázalo snížení dávky inzulinu a počtu hypoglykemických příhod. V této kombinaci však nejsou v ČR gliptiny k velké škodě pacientů i samotných plátců hrazeny. Zjednodušený pohled na farmakoterapii DM 2. typu neinzulinovými diabetiky ukazuje schéma 1.

PRO KTERÉ PACIENTY NEJSOU GLIPTINY JAKO DRUHÝ LÉK DO KOMBINACE S METFORMINEM VHODNÉ?

V současné době jsou mezinárodními odbornými společnostmi formulována relativně imperativní doporučení léčit rizikové pacienty s diabetem 2. typu pomocí GLP1‑RA nebo gliflozinů, protože snižují riziko vzniku kardiovaskulárních příhod a/nebo kardiovaskulární mortalitu; glifloziny zároveň pozitivně ovlivňují srdeční a renální selhání. Úvaha o indikaci GLP1‑RA nebo gliflozinů by u pacientů s diabetem 2. typu měla proběhnout vždy bez ohledu na hodnotu HbA_1C, protože neglykemické pozitivní efekty obou tříd moderních antidiabetik nejsou závislé na míře hyperglykemie a na kompenzaci diabetu. Po zahájení terapie GLP1‑RA se léčba gliptiny přerušuje. Pro pacienty indikované k preferenční léčbě glifloziny se pozice gliptinů přesouvá až do třetí linie. Kombinační antidiabetická léčba gliptiny ve třetí linii (s metforminem, u pacientů nedosahujících cílové hodnoty kompenzace diabetu) může být indikována (aktuálně však není hrazena z veřejného zdravotního pojištění) u pacientů léčených glifloziny, pro něž zní nejnovější doporučení ADA/EASD (American Diabetes Association / European Association for the Study of Diabetes) následovně:¹⁰

• klinický přínos gliflozinů je nejvyšší pro pacienty s aterosklerotickými komplikacemi nebo bez nich, ale zejména se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (EF < 45 %) nebo s chronickým onemocněním ledvin (eGFR 30–60 ml/min1/1,73 m² nebo UACR > 30 mg/g, a zejména při UACR > 300 mg/g);
• glifloziny se doporučují u pacientů s diabetem 2. typu se srdečním selháním, zejména u pacientů s redukovanou ejekční frakcí, ke snížení rizika hospitalizací pro srdeční selhání, ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality;
• glifloziny se doporučují u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin ke snížení rizika hospitalizací pro srdeční selhání, ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

ZÁVĚR

Gliptiny zvyšují sekreci inzulinu a inhibují sekreci glukagonu zvýšením endogenní koncentrace hlavního lidského inkretinového hormonu GLP‑1, přičemž je jejich antihyperglykemický účinek závislý na hodnotě glykemie. Proto je léčba gliptiny spojena s velmi malým rizikem vzniku hypoglykemie. Doporučení pro léčbu diabetu navrhují nejčastěji použití inhibitorů DPP‑4 po selhání metforminu u pacientů, kteří nevyžadují moderní antidiabetickou léčbu s prokázaným kardiovaskulárním přínosem. Gliptiny v poslední době stále častěji nahrazují sulfonylureu ve druhé linii léčby diabetu po selhání metforminu. V pozdějších stadiích onemocnění diabetem jsou gliptiny doporučovány jako třetí lék do kombinace s metforminem a glifloziny nebo s metforminem a inzulinem. Gliptiny lze použít také jako monoterapii v případě, že je metformin kontraindikován nebo není dobře tolerován. Uplatňují se také u pacientů, u kterých je vhodné udržet nebo snížit hmotnost, a s příchodem generik a s dalším poklesem jejich ceny půjde i o léčbu, která bude relativně levná. Uvolněním preskripce gliptinů pro praktické lékaře by praktici získali zejména velmi bezpečný lék pro léčbu diabetu 2. typu vhodný pro iniciální kombinaci s metforminem u velmi málo rizikových pacientů. V případě rizikovějších pacientů s aterosklerózou nebo s kumulací rizikových faktorů pro aterosklerózu, se srdečním selháním nebo se sníženou funkcí ledvin je vhodné použít gliptiny (kromě saxagliptinu) u nemocných, kteří nedosahují cílových hodnot kompenzace diabetu, jako další bezpečné a dobře tolerované kombinační antidiabetikum ke kardioprotektivní a nefroprotektivní léčbě glifloziny.

Na závěr je nutné zdůraznit, že v České republice neumožňuje Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) pacientům s diabetem přístup k časné kombinační antidiabetické léčbě, protože hranice kompenzace diabetu, při níž by mělo docházet k intenzifikaci (a úhradě) léčby, je nesmyslně nastavena na hodnotu HbA_1C 60 mmol/mol – ale s takovou kompenzací by již většina pacientů měla být sledována u diabetologů. Veškerá národní i mezinárodní doporučení přitom jasně na základě důkazů stanovují hranici pro intenzifikaci antidiabetické léčby na 53 mmol/mol. Uvolnění preskripce gliptinů pro praktické lékaře dává proto smysl pouze tehdy, pokud se zároveň upraví i možnost předepisovat je již pacientům s hodnotami HbA_1C převyšujícími 53 mmol/mol.

LITERATURA

1. Holst JJ, Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl‑peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes. Diabetes 1998;47:1663–1670.

2. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, et al.; SAVOR‑TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: Observations from the SAVOR‑TIMI 53 randomized trial. Circulation 2014;130:1579–1588.

3. Gallwitz B. Management of patients with type 2 diabetes and mild/moderate renal impairment: Profile of linagliptin. Ther Clin Risk Manag 2015;11:799–805.

4. Nauck MA. A critical analysis of the clinical use of incretin‑based therapies: The benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care 2013;36:2126–2132.

5. Tkáč I, Raz I. Combined analysis of three large interventional trials with gliptins indicates increased incidence of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2017;40:284–286.

6. Webb DR, Davies MJ, Jarvis J, et al. The right place for Sulphonylureas today. Diabetes Res Clin Pract 2019;157:107836.

7. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al.; CAROLINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA 2019;322:1155–1166.

8. Gallwitz B. Clinical use of DPP‑4 inhibitors. Front Endocrinol 2019;10(JUN).

9. Gallwitz B. A safety evaluation of empagliflozin plus linagliptin for treating type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf 2017;16:1399–1405.

10. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020;63:221–228.

Zdroj: MT