Co by měl PL vědět o nejčastějších karcinomech. Diagnostika a léčba nádorů pankreatu – bolavé místo moderní onkologie

SOUHRN

Karcinom pankreatu je stále velkým terapeutickým problémem a za posledních třicet let nedošlo v této oblasti k žádnému zlepšení výsledků. Jen malá část pacientů je schopna podstoupit radikální chirurgický výkon, u poloviny lze podat chemoterapii nebo radioterapii, ale u některých přichází v úvahu jen nejlepší podpůrná nebo symptomatická léčba. Onemocnění je zachyceno ve fázi pokročilé a přežití pak nepřesahuje dobu jednoho roku. Přes pokroky spojené s využitím cílené léčby a imunoterapie u ostatních nádorů nebylo jejich testováním ve studiích s karcinomem pankreatu dosaženo žádného klinického benefitu.

Klíčová slova: karcinom pankreatu · radikální operace · paliativní chemoterapie · radioterapie · imunoterapie · BRCA pozitivita · GIST

SUMMARY

Pancreatic cancer is still a great therapeutical problem today with almost any improvement in treatment results in this field within the last 30 years. A small part of patients is able to undergo radical surgery only, in about half of them palliative chemotherapy and radiation therapy can be used however in some proportion just best supportive care or symptomatic treatment is the question. The disease is often diagnosed in advanced/metastatic stage with a median survival of about 1 year in maximum. Although huge progress with the use of targeted treatment and immunotherapy in other cancer types was achieved there was no improvement of clinical benefit reached in studies of pancreatic tumors.

Key words: pancreatic cancer · radical surgery · palliative chemotherapy · radiation therapy · immunotherapy · BRCA positivity · GIST

ÚVOD

Pankreas je žláza se zevní i vnitřní sekrecí lokalizovaná v břišní dutině a mající velký význam pro správné zajištění průběhu trávení a současně hormonálně regulující koncentraci cukru. Na přítomnost jejího postižení tak může upozornit pocit opakovaných dyspepsií nebo porucha glukózové tolerance. Problémem naopak je, že velice podobně se mohou chovat i změny související s pankreatitidou, tedy prostým (avšak občas i život ohrožujícím) zánětlivým postižením, které je od nádoru i obtížně diferenciálně diagnosticky odlišitelné. V každém případě je tedy k potvrzení diagnózy nutno provést bioptickou verifikaci jakoukoli cestou. Karcinom vzniká nejčastěji v exokrinní části žlázy (až 90 % nádorů je duktálních) postupnou změnou epitelu jejích vývodů, jen zcela výjimečně z vlastních acinů a v naprosté většině má podobu adenokarcinomu. Jiné histologické typy (endokrinní nádory se specifickými projevy v závislosti na typu sekrece – inzulinom, VIPom, gastrinom, glukagonom, somatostatinom apod.) – bývají v důsledku svého 1–2% zastoupení vzácností, zjištěn může být gastrointestinální stromální tumor pankreatu (GIST), což je však onemocnění zcela odlišného, neuroendokrinního charakteru, výrazně lepší prognózy a lépe odpovídající na specifickou cílenou léčbu, projevující se nezřídka karcinoidním syndromem, Zollingerovým–Ellisonovým syndromem apod. Výjimečně lze v pankreatu prokázat lymfom, spíše non‑hodgkinský typu B. Nádory benigní jsou velmi vzácné.

K jednoznačně prokázaným faktorům přispívajícím ke vzniku nádoru patří zvýšená konzumace alkoholu – především destilátů, které při opakovaných inzultech vedou ke vzniku zánětu a jeho dlouhodobým působením následně až nádoru, – a kouření (zhruba trojnásobné zvýšení rizika vlivem působení N‑nitrosaminů tabáku). Značný podíl souvisí rovněž se stravovacími návyky, s vysokým příjmem tuků a sacharidů, se zvýšenou konzumací masa a smažených pokrmů při současném nedostatečném příjmu vlákniny z ovoce a zeleniny. Naopak stále nejasný je význam pití kávy, která podle některých studií může mít dokonce preventivní účinek.¹

U části nemocných lze pozorovat familiární výskyt, často na podkladě chronické pankreatitidy, při níž je riziko vzniku nádoru proti běžné populaci zvětšeno až šestnáctkrát (u tzv. hereditární pankreatitidy dokonce až 40×, uvádí se odstup přibližně 6–13 let od prvotních příznaků zánětu). Rizikovým faktorem podobného charakteru je přítomnost diabetes mellitus (DM) 2. typu.

Dnešní genetické metody umožňují definovat i skupinu pacientů s vrozenou dispozicí. Vysoké riziko vzniku nádoru mají osoby s pozitivitou genů BRCA1 a BRCA2 a s mutací genů skupiny MMR (dříve Lynchův syndrom) nebo p53 (syndrom Li‑ Fraumeni). Genetické testování by mohlo v brzké době i ovlivnit možnosti léčby.

Hlavním problémem onemocnění je jeho dlouhodobě asymptomatický průběh, zejména při postižení perifernějších oblastí žlázy, tudíž neovlivňující sekreci a nepůsobící obstrukci vývodných cest, včetně žlučových. Potíže, které přivedou pacienta k lékaři a k následnému vyšetření, jsou tak převážně známkou již pokročilého onemocnění. Mohou být nespecifické – charakteru pocitu nedokonalého trávení, zvýšení plynatosti, rychlého naplnění žaludku i při malém množství nedráždivé potravy s následnou nauzeou nebo i zvracením. Mnohem vážnější jsou již stavy provázené bolestmi břicha v epigastriu s iradiací do zad při perineurálním šíření nebo prorůstání do okolních orgánů a retroperitonea (dlouho mylně považované za vertebrogenní) provázené rychlým hubnutím nebo přítomností obstrukčního ikteru a jeho projevů – zbarvení kůže, moči, acholické stolice, svěděním nebo výsevem dalších kožních změn. K časnější diagnostice může přispět odeslání k vyšetření při náhle vzniklých projevech DM u osob starších 50 let či při nevysvětlitelné atace akutní pankreatitidy. Onemocnění se rovněž může manifestovat metastaticky zvětšenou (Virchowovou) uzlinou v levém nadklíčku.²

CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ

Je smutnou skutečností, že takto závažné a rychle smrtící onemocnění má neustále narůstající trend (graf 1). Ve většině případů jde o nemoc vyššího věku s maximem kolem 75 let, alarmující je však prudký vzestup počtu postižených po 60. roce života (graf 2).

Nádory pankreatu svým výskytem opět řadí ČR mezi absolutní světovou špičku (graf 4). Vysvětlení tohoto stavu zatím není jasné, nejspíše se jedná o koincidenci s vysokým příjmem alkoholu. Při pohledu na jednotlivé kraje nenacházíme žádný patrný zásadní rozdíl, jen s minimálně vyšším počtem nemocných v Plzeňském a Královéhradeckém kraji.

Při pohledu na křivky incidence a mortality, které se prakticky kopírují, je jasné, že prognóza onemocnění je velmi vážná a prakticky každý postižený na ně v krátké době zemře. To je důkazem, že naše dosavadní léčebné možnosti až na absolutní chirurgické výjimky při velmi časném a spíše náhodném záchytu nádoru nelze vůbec považovat za jakkoli úspěšné. Rozložení podle jednotlivých stadií (graf 3) rovněž ukazuje, že ke zlepšení nepřispěly ani moderní diagnostické metody – i ty bohužel konstatují trvale neměnné a svojí frekvencí jednoznačně dominující IV. stadium nádorového postižení charakterizované přítomností vzdálených metastáz, nejčastěji v játrech, uzlinách, plicích, skeletu a po peritoneu. U velké části nemocných není stadium v době záchytu nádorového onemocnění určeno, neboť rychlé zhoršování jejich celkového stavu a předpoklad neléčitelnosti potřebu jeho stanovení značně relativizují.

POUŽÍVANÉ DIAGNOSTICKÉ METODY

Nelze pominout klinické vyšetření břicha a provedení laboratorních odběrů. Jako první vyšetření grafické bývá doplněno vyšetření pomocí USG (ultrasonografie) břicha (obr. 1), jež může u štíhlých osob k diagnostice tohoto nádoru přispět, často však bývá oblast retroperitonea jen velmi obtížně dostupná. Pak je namístě provedení kontrastního CT (výpočetní tomografie) vyšetření (obr. 2), které většinou dokáže popsat rozsah nádoru, jeho vztah k cévám a okolním tkáním a přítomnost dilatace žlučových cest. Tím jednoznačně přispívá k posouzení eventuální resekability.

Dalším důležitým krokem jsou metody endoskopické – endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP), ev. endoskopická ultrasonografie (EUS). Ta umožní jednak odběr aspirační biopsie – opět platí, že bez histologické verifikace jakoukoli cestou nelze o žádné protinádorové léčbě hovořit, – a dále případnou vyšetření dostupnou stenózu zajistit zavedením stentu nebo drenáže žlučových cest.

Magnetická rezonance (MR) je velmi přesná, vzhledem k obtížnější dostupnosti je však využívána méně. V případě, že je nález nadále nejasný (často nelze rozlišit mezi těžší formou pankreatitidy a primárním nádorem), je nutné doplnit minimálně diagnostický výkon chirurgický laparoskopicky nebo otevřenou laparotomií.

Využít lze ale i zobrazovací metody přesnější a nákladnější typu pozitronové emisní tomografie/výpočetní tomografie (PET/CT) a PET/MR (obr. 3, 4), jež umožní vidět i aktivitu v místě nádoru, ani tato vyšetření však často nemohou odlišit mezi tumorem a zánětem, a nepředstavují tak náhradu biopsie. Tyto vyšetřovací postupy však nejsou vhodné pro všechny pacienty a zatím se nestaly standardní součástí diagnostiky.

Bohužel k časnější diagnostice nepřispěje ani odběr nádorových markerů, které jsou většinou velmi nespecifické. Ani pozitivita nejčastějšího z nich, CA19‑9, nemusí korelovat se vznikem nebo průběhem onemocnění, může být přítomna i při zánětu nebo biliární obstrukci a ve smyslu screeningového testování zdravé populace není využitelná.

TERAPIE NÁDORŮ PANKREATU

Jedinou kurativní metodou léčby nádorů pankreatu je chirurgie. Všechny ostatní možnosti jsou spíše součástí multimodálních postupů u pokročilejších nebo diseminovaných nádorů.

Chirurgická léčba

Má‑li být operace úspěšná, je nutné provést kompletní odstranění tumoru do zdravé tkáně a svodných lymfatických uzlin, R0 resekci. Doporučováno je dosažení bezpečnostního lemu – zdravých okrajů – přinejmenším 5 mm. Pozitivní okraje (R1 resekce) jsou spojeny s vysokým rizikem recidivy onemocnění a s výrazným zhoršením prognózy. Výkon je rozsáhlý a zahrnuje hemipankreatoduodenektomii nebo totální pankreatoduodenektomii s regionální lymfadenektomií (při postižení těla nebo kaudy pankreatu distální pankreatektomie) a v případě potřeby s parciální gastrektomií nebo splenektomií. Radikální operace je proveditelná pouze za předpokladu absence vzdálených metastáz, tedy po vyloučení postižení především v játrech, vzdálených lymfatických uzlinách, na peritoneu nebo přítomnosti ascitu. K výkonu je však vhodných maximálně 20 % nemocných, a i po tomto chirurgickém výkonu představuje pětileté přežití asi 10–20 %.

Všechny ostatní výkony jsou spojeny s velmi vysokým rizikem relapsu onemocnění a časné diseminace. Bohužel radikálně primárně operabilních je pouze velmi nízké procento nemocných, v některých hraničních případech lze tedy uvažovat o zařazení neadjuvantní logické léčby, která by následnou operaci umožnila. Další možností uplatnění chirurga jsou různé formy zákroků paliativních, při kterých je provedeno zajištění derivace žluči (hepatikojejunoanastomóza) nebo je umožněno zajištění průchodnosti tračníku díky založení spojek – gastroenteroanastomózy (GEA) nebo enteroenteroanastomózy (EEA) apod.

Systémová léčba: chemoterapie a cílená léčba

Nádory pankreatu jsou značně chemorezistentní a výsledky jakékoli systémové léčby jsou velmi neuspokojivé. Přesto představuje především chemoterapie velmi často indikovanou léčebnou metodu. Nejčastější bývá paliativní zařazení s cílem zmírnění symptomatologie (bolestí, uvolnění nádorové obstrukce, zabránění opakované tvorbě ascitu apod.). V případě hraničně resekabilních nádorů lze provést chemoterapii neadjuvantní, která by měla následné provedení operace umožnit. Často však bývá pro lepší lokální efekt spojena s aktinoterapií.

Po resekci adenokarcinomu pankreatu je indikována chemoterapie adjuvantní, která je spojena s prodloužením přežití bez progrese (PFS) i celkového (OS). I v této indikaci lze provést kombinovanou chemoradioterapii, především při dosahování tumoru do okraje nebo při pozitivitě lymfatických uzlin. Přehled nejpoužívanějších režimů chemoterapie uvádí tabulka 1 (podobné chemoterapeutické režimy jsou indikovány v adjuvanci).

Pro neuspokojivé výsledky je na nádory pankreatu zaměřeno velké množství klinických studií s cílenou léčbou. Na jedné z velkých světových onkologických konferencí byly prezentovány výsledky asi 30 z nich, bohužel všechny byly negativní. Zatím se prakticky nepodařilo prokázat žádný klinicky relevantní benefit spojený s jakýmkoli léčivem této skupiny. V minulosti byl do léčby adenokarcinomu pankreatu sice zařazen erlotinib (inhibitor EGFR typu 1, receptoru přítomného u necelé poloviny nádorů spojených s vyšší agresivitou onemocnění a s nižší citlivostí k léčbě), který měl s určitým prodloužením doby přežití souvislost, avšak klinicky poměrně nevýznamným.

Tento stav předurčuje toto nádorové postižení rovněž k testování imunoterapie, i ta je však zatím nepoužitelná.

Skutečností tak zůstává, že u velké části nemocných není žádná systémová léčba spojena s přínosem, naopak může svojí toxicitou pacienty ještě více zatížit a být provázena dalšími nepříjemnými symptomy – nauzeou, zvracením, nechutenstvím, úbytkem hmotnosti, slabostí, dřeňovým útlumem apod. Navíc se stav opakovaně komplikuje potřebou častých steláží a restentáží s následnou nutností zajištění léčbou antibiotiky (ATB) pro záněty oblasti žlučových cest, s hepatobiliárním selháváním, zaváděním vnitřních a zevně‑vnitřních drenáží, což rovněž kvalitu života nezlepšuje. Paliativní systémová léčba by tedy měla být podána jen pacientům v dobrém celkovém stavu WHO‑0‑1 nebo s výraznou symptomatologií základního onemocnění, u ostatních je nejlepším postupem BSC (best supportive care, nejlepší podpůrná léčba) se zajištěním přiměřené výživy a analgezie.

Dosavadní tristní situaci plně dokumentují výsledky přežití – i po radikální resekci nádoru dosahuje OS po adjuvantní léčbě gemcitabinem 34,8 měsíce a u náročnější léčby režimem mFOLFIRINOX 54,4 měsíce (tedy 2,5 roku v nejpříznivější podobě), avšak po stejné léčbě u pokročilých/metastatických nádorů činí pouze 6,8 měsíce, resp. 11,1 měsíce, u kombinace gemcitabinu s nab‑paklitaxelem 8,5 měsíce.⁵

Zvláštní skupinu nádorů pankreatu tvoří zmíněné nádory gastrointestinálního traktu (GIST). Zejména při projevech karcinoidního syndromu jsou indikována depotní analoga somatostatinu oktreotid a lanreotid. Fungují jak ve smyslu redukce projevů syndromu (flushe, průjmy), tak byl potvrzen i jejich protinádorový účinek u těchto neuroendokrinních nádorů funkčních i nefunkčních. Navíc i v případě metastatického onemocnění lze jejich podáváním včetně včetně jejich kombinace s chemoterapií např. 5‑fluorouracilem, dakarbazinem, kapecitabinem či temozolomidem (poslední dva nemají v této indikaci registraci) dosáhnout mnohaletého přežití. Využít lze také cílenou léčbu sunitinibem nebo everolimem, známých především z léčby karcinomu renálního.

U nádorů způsobených přítomností mutace BRCA1 nebo BRCA2 (asi 6 % případů) je doporučováno přidat do první linie chemoterapii na bázi platiny. Již jsou k dispozici i výsledky následné udržovací léčby inhibitorem PARP olaparibem. Medián přežití bez progrese byl proti placebu prodloužen z 3,8 na 7,4 měsíce, k prodloužení přežití celkového však nedošlo. Kromě malého využití tedy výsledky nejsou přesvědčivé, což bude jistě problémem při schvalování úhrady.

Radioterapie

Léčba zářením je důležitou součástí multimodálního postupu léčby v řadě situací. U nádorů operabilních může být indikována v neoadjuvanci nebo v adjuvanci, u lokálně pokročilých jako definitivní, u rozsáhlého a metalického postižení jako možnost paliativní a stejným způsobem lze ovlivnit i relaps po jakékoli předchozí léčbě nezahrnující právě aktinoterapii.

Cílem této lokální léčby je sterilizovat cévní zakončení, umožnit předoperačně dosažení čistých linií resekce (R0, bez nádorového rezidua), nebo naopak v pooperačním zařazení zajistit lepší kontrolu u tumorů v resekční hranici (R1). Při paliativním záměru je vhodná především k minimalizaci symptomů – k redukci bolestí, zmírnění krvácení nebo k úpravě symptomů nádorové obstrukce.

Léčba je obvykle připravována na podkladě minimálně plánovacího CT vyšetření, pro potřeby plánování však lze využít i MR nebo PET/CT. V současnosti je radioterapie (RT) nejčastěji prováděna moderními technikami s modulovanou intenzitou záření (IMRT) statickým i obloukovým způsobem (VMAT, RapidArc, CyberKnife) (obr. 5, 6). Pro maximální přesnost lze využít zavedení klipů do oblasti tumoru nebo metod řízeného dýchání, stereotaxe je však prováděna spíše výjimečně.

Nejčastějším frakcionačním režimem je 25 frakcí po D/fr. 1,8 Gy, tj. do celkové dávky 45 Gy, v případě definitivní RT, při přítomném tumoru v neoadjuvanci nebo při znalosti pozitivních resekčních okrajů se zvýšením v této lokalizaci o 5–9 Gy. V paliaci je možno použít i 10 frakcí po 3 Gy, vyšší D/fr. nejsou obvykle vhodné pro přítomnost okolních rizikových struktur s vyšší radiosenzitivitou – především duodena a jejuna, ale také obou ledvin nebo žaludku.

Pokud léčba není kontraindikována nebo se nejedná o silně paliativní záměr, je léčba zářením doplněna o konkomitantní chemoterapii – použít lze režim založený na fluoropyrimidinu (kontinuální aplikace 5‑fluorouracilu nebo kapecitabin), ale také na monoterapii gemcitabinem týdně.

U pacientů zajištěných zevně‑vnitřní drenáží lze k léčbě nádorové obstrukce intrapankreatických žlučových cest použít také brachyterapii se zavedením zdroje záření přímo do oblasti stentu. DISKUSE Z hlediska časného záchytu opakovaně resekovatelného relapsu onemocnění jsou naše diagnostické možnosti po předchozí radikální resekci velmi omezené. Podle typu předchozího výkonu a další léčby by bylo nutno v pravidelných intervalech opakovat nejlépe endoskopická nebo alespoň kontrastní CT vyšetření. I v poléčebném sledování je přínos onkomarkerů minimální, stanovení CA19‑9 je však v alespoň šestiměsíčních intervalech doporučováno po dobu dvou až tří let a poté ročně. Endoskopie a přesnější grafické metody jsou však spíše ke zvážení podle udávané symptomatologie. Je totiž téměř jisté, že k reoperaci ani v případě recidivy nádoru nebude přistoupeno. Většina nemocných léčených paliativně by měla být sledována nejlépe pomocí CT, vyšetření založená na aplikaci radionuklidu typu PET/CT nebo PET/MR doporučována nejsou.

U části pankreatických tumorů vzniklých v souvislosti s hereditárními syndromy je vhodné u osob, které jsou v době diagnózy mladší než 50 let, doplnění genetické konzultace. Jde však spíše o informaci důležitou pro další členy rodiny, neboť s ohledem na prognózu u pacienta s karcinomem pankreatu nelze předpokládat, že by nás potvrzení této skutečnosti někam posunulo. V případě přetrvávajícího dobrého stavu a možnosti ještě ovlivnit progresi/relaps onemocnění systémovou léčbou se nyní zdá, že by se naše armamentarium mohlo rozrůst o nové cílené přípravky typu např. inhibitorů PARP.

Karcinom pankreatu představuje i nadále obrovskou výzvu a je mu věnována značná výzkumná pozornost. Bohužel prakticky všechny studie prováděné s mnoha typy léčiv a zařazující nejmodernější přípravky cílené na angiogenezi, inhibitory tyrozinkináz nebo aktuální „hit“ u většiny nádorů – imunoterapii, skončily nezdarem. Kombinace imunoterapie s aktinoterapií, založená pravděpodobně na „abskopálním efektu“, je testována u jiných onemocnění, rychlá progrese typická u pokročilých a metastatických nádorů pankreatu je zatím pro pokus o využití této metody obrovskou překážkou.

Je nutno přiznat, že značnou část nemocných bude čekat pouze nejlepší podpůrná léčba zaměřená především na ovlivnění bolesti (včetně fentanylových náplastí a léčby průlomové bolesti, kontinuální aplikace MO, obstřiku ggl. coeliacum apod.). Pouze v některých případech lze uvažovat rovněž o zajištění nutrice a stabilizace hodnot vnitřního prostředí na spádovém interním pracovišti, jelikož toto opatření zajištění celkové přežití prakticky neovlivní.

ZÁVĚR

Nádory pankreatu představují obrovský medicínský problém. Za posledních třicet let se ani chirurgickou léčbou nepokročilého onemocnění nepodařilo prodloužit přežití nad dobu dvou let (a podáním adjuvantní chemoterapie jen s minimálním zlepšením), v ostatních případech se pak pohybujeme pod hranicí jednoho roku. U tohoto onemocnění nebyl v desítkách studií s moderní cílenou léčbou a imunoterapií bohužel potvrzen žádný klinicky významný přínos, lze tedy předpokládat, že i nadále na ně bude soustředěna značná pozornost provázená vírou, že brzy najdeme nový způsob, který pomůže k dosažení prodloužení přežití.

Nejčastěji bude diskutována multimodální onkologická léčba zahrnující nějakou formu chirurgické intervence – přinejmenším diagnostickou nebo paliativní – a současně chemoterapii nebo radioterapii. Jejich zařazení může zahrnovat neoadjuvanci i adjuvanci, je tedy nutné, aby vše probíhalo ve větších centrech pod vedením multidisciplinárního týmu. Naopak léčba silně paliativní může být podávána i na menších pracovištích a část postižených, u kterých lze postupovat pouze symptomaticky nebo stačí zajistit je terapií podpůrnou, by měla být směrována na pracoviště interní, neboť vyžadují opakované endoskopie, stentáže, ATB pro opakované cholangoitidy, analgezii, zajištění výživy apod., zatímco kandidáty aktivní onkologické léčby nejsou. Vhodné je tedy diskutovat možnost jejich umístění v hospicovém nebo jemu podobném zařízení.

LITERATURA

1. Tesařová P, Vokurka S a kol. Onkologie v kostce. Praha: Current Media, 2018.

2. Jurga LM, et al. Klinická a radiačná onkológia. 1. vyd. Martin: Osveta, 2010.

3. www.svod.cz

4. Modrá kniha ČOS, vyd. MOÚ Brno 2019.

5. Novotný J, Vítek P a kol. Onkologie v klinické praxi. Praha: Mladá fronta, 2012.

Zdroj: MT