Okrelizumab – první účinný lék v terapii primárně progresivní roztroušené sklerózy

SOUHRN

Monoklonální protilátka anti‑CD20 okrelizumab je prvním lékem pro léčbu primárně progresivní roztroušené sklerózy. Účinnost okrelizumabu byla prokázána ve studii ORATORIO.

Klíčová slova: primárně progresivní roztroušená skleróza · okrelizumab · studie ORATORIO

SUMMARY

Anti‑CD20 monoclonal antibody ocrelizumab is the first drug to treat primary progressive multiple sclerosis. Its efficacy has been demonstrated in the ORATORIO study.

Key words: primary progressive multiple sclerosis · ocrelizumab · ORATORIO study

ÚVOD

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. V etiopatogenezi hrají klíčovou roli autoagresivní T a B lymfocyty. Kaskádou imunitních dějů dochází k poškození myelinových pochev i samotných axonů. Nově je RS dělena dle průběhu na klinicky izolovaný syndrom, relabující‑remitující RS (RR‑RS) a na dva typy progresivního onemocnění – primárně progresivní průběh od počátku a sekundárně progresivní průběh. Další podskupiny jsou definovány posouzením aktivity a progrese.¹

PRIMÁRNĚ PROGRESIVNÍ RS

Primárně progresivní roztroušená skleróza (PP‑RS) postihuje 10–15 % pacientů s RS. Tato forma se častěji vyskytuje u starších pacientů. Již od počátku dochází k nárůstu neurologického deficitu s různě dlouhými obdobími klinické stabilizace. Ke stanovení diagnózy je dle revidovaných McDonaldových kritérií z roku 2017² nutný rok progrese choroby (retrospektivně nebo prospektivně nezávisle na klinických relapsech) a nejméně dvě další kritéria: jedna nebo více hyperintenzních lézí v jedné nebo více charakteristických lokalitách pro RS – periventrikulárně, kortikálně nebo juxtakortikálně či infratentoriálně; dvě nebo více hyperintenzních lézí v míše či přítomnost oligoklonálních pruhů v likvoru.

OKRELIZUMAB

Okrelizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti povrchovému antigenu CD20, který je exprimován na pre‑B lymfocytech, vyzrálých B lymfocytech a paměťových B lymfocytech, ale nevyskytuje se na lymfoidních kmenových a plazmatických buňkách. Po navázání okrelizumabu na antigen dochází prostřednictvím fagocytózy závislé na protilátkách, buněčné fagocytózy, buněčné cytotoxicity a cytotoxicity závislé na komplementu k depleci B lymfocytů exprimujících CD20. Lék má pro pacienty výhodné dávkovací schéma – podává se jednou za 6 měsíců 600 mg okrelizumabu v infuzi, přičemž úvodní dávka je rozdělena na 2× 300 mg podaných po 14 dnech. Účinnost u RR‑RS byla prokázána ve studiích OPERA I a II³, účinnost u PP‑RS byla hodnocena ve studii ORATORIO⁴.

STUDIE ORATORIO

Klinická studie fáze III studie ORATORIO, koncipovaná jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkoumala účinnost okrelizumabu u nemocných s PP‑RS. Celkem bylo zařazeno 732 pacientů. Vstupními kritérii byly věk 18–55 let, diagnóza PP‑RS dle revidovaných McDonaldových kritérií z roku 2005, hodnota na škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) při screeningu 3,0–6,5 (pyramidový FS nejméně 2), trvání choroby méně než 15 let u pacientů s hodnotou EDSS větší než 5,0 a trvání choroby méně než 10 let u pacientů s hodnotou EDSS menší než 5,0, elevace hodnot indexu IgG (imunoglobulin G), či alespoň jeden oligoklonální pás v likvoru. Hlavními vylučujícími kritérii byla anamnéza RR‑RS, kontraindikace k podávání kortikoidů a předchozí léčba zaměřená proti B lymfocytům. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin v poměru 2 : 1. První skupině byl každých 24 týdnů aplikován okrelizumab v dávce 600 mg (rozděleně ve dvou dávkách po 300 mg s odstupem dvou týdnů), druhé skupině bylo aplikováno placebo. Všem bylo před infuzí podáno 100 mg methylprednisolonu. Minimální předpokládaná doba podávání byla 120 týdnů, požadovalo se dosažení 253 případů progrese neurologického nálezu. Primární cíl představovalo zjištění procenta pacientů s progresí disability potvrzenou po 12 týdnech (při vstupní hodnotě EDSS 5,5 a méně o 1 bod a více, při hodnotě EDSS vyšší než 5,5 o 0,5 bodu a více). K ní došlo u 32,9 % pacientů léčených okrelizumabem, v placebové větvi u 39,3 % pacientů, relativní snížení rizika činilo 24 % (graf 1). Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly zjištění procenta pacientů s progresí disability potvrzenou i za 24 týdnů, ke které došlo u 29,6 % léčených okrelizumabem a u 35,7 % pacientů ze skupiny s placebem, relativní snížení rizika o 25 %, změny v testu chůze (Timed 25‑Foot Walk test, T25FW) po 120 týdnech (relativní snížení rizika o 29,3 %), dále dva parametry na magnetické rezonanci – změna celkového objemu T2 lézí po 120 týdnech a celková změna objemu mozku po 120 týdnech, kde byla též potvrzena účinnost okrelizumabu. Celkem 90–95 % pacientů mělo alespoň jeden nežádoucí účinek – většinou se jednalo o infuzní reakce, infekce horních cest dýchacích, močové infekce a bolesti hlavy. Závažné infekce se vyskytly u 6,2 % pacientů s aktivní léčbou ve srovnání s 5,9 % pacientů v placebové větvi.

PODMÍNKY ÚHRADY ZE ZDRAVOTNÍHO POJIŠTĚNÍ

Ocrelizumab je hrazen v léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou, s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Léčba není hrazena při ztrátě schopnosti chůze, tedy dosažení hodnoty EDSS nad 6,5.

Zároveň je vhodné připomenout, že okrelizumab je již více než rok hrazen i pacientům s relaps‑remitentní roztroušenou sklerózou, a to v případech, kdy došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu a léčba je hrazena do výše EDSS skóre 5,5.⁵

ZÁVĚR

Díky okrelizumabu máme nyní možnost ovlivnit nárůst neurologického deficitu u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou. Lék má příznivý bezpečnostní profil a pro pacienty výhodné léčebné schéma. Vzhledem k pokračujícímu výzkumu se snad v blízké budoucnosti dočkáme dalších léčebných možností u této vzácnější formy onemocnění.

LITERATURA

1. Lublin FD. New Multiple Sclerosis Phenotypic Classification. Eur Neurol 2014;72(suppl 1):1–5.

2. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17:162–173.

3. Hauser SL, Bar‑Or A, Comi G, et al.; OPERA I and OPERA II Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Interferon Beta‑1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376:221–234. DOI: 10.1056/NEJMoa1601277.

4. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al.; ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376:209–220. DOI: 10.1056/NEJMoa1606468.

5. www.SUKL.cz

6. Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, et al. Multiple sclerosis. Lancet 2018;391:1622–1636.

Zdroj: MT