Význam kalprotektinu a sonografického monitoringu v léčbě IBD

V rámci 36. českého a slovenského gastroenterologického kongresu, který se konal na konci listopadu minulého roku v Praze, bylo uspořádáno i odborné sympozium podpořené společností AbbVie a zaměřené na významnou roli kalprotektinu, priority léčby a další data ze studie CALM pro léčbu idiopatických střevních zánětů (IBD).

Jak zaznělo hned v úvodu sympozia, adalimumab (Humira) se k léčbě IBD používá již od roku 2007. V současné době by ale role gastroenterologů měla být mnohem aktivnější. Pomoci tomu mohou parametry zánětlivé odpovědi a ukazatele strukturálních slizničních změn, ale i transmurálních změn trávicí trubice.

ROLE KALPROTEKTINU V DIAGNOSTICE IBD

Na to, co kalprotektin (CAL – calcium binding, PROTECT – antimicrobial activity, IN – protein) do praxe přináší, ale i na jeho limitace se ve své přednášce zaměřil doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc., z FN Bohunice. Jak připomněl, jedná se o leukocytární cytosolový protein s antimikrobiální aktivitou, který se uvolňuje z leukocytů po jejich aktivaci. Hodnoty fekálního kalprotektinu (FC) jsou úměrné přílivu neutrofilů, především granulocytů do střevního lumen a odrážejí známky zánětu sliznice. „Do místa zánětu tedy směřují primárně granulocyty, které se v místě běžným způsobem degradují, a na základě toho vzniká fekální kalprotektin, jehož koncentrace koreluje s počtem granulocytů, které pronikly do střevního lumen,“ popsal s tím, že tato metodika má své výhody, mezi něž patří především jednoduchost, stabilita a odolnost vůči degradaci.

Běžně se vzorky nedoporučuje skladovat déle než tři dny, ale je‑li vzorek stolice uchován v lednici při teplotě 2–8 °C, lze vyšetření realizovat do šesti dnů. Je třeba počítat s tím že zamrazení vzorku může být spojeno s mírným vzestupem počtu granulocytů. Nevýhodou této metody je, že vyšší hodnoty se mohou objevit u potravinových alergií, infekčních průjmů a u onemocnění se zvýšenou buněčnou proliferací, tedy nádorů.

K nejběžnějším postupům interpretace výsledků patří metoda ELISA, která se používá již déle než 20 let, avšak je časově náročná a obvykle se provádí v sérii 30 vzorků. Hodnota pro nulový zánět se udává do 50 mg/kg, rozmezí mezi 50 a 200 mg/kg označuje tzv. slepou zónu, kdy může jít o IBD v remisi, vliv nesteroidních antirevmatik nebo divertikulitidu. Je‑li hodnota menší než 100 mg/kg, lze konstatovat, že pacient není vystaven riziku relapsu. K dalším dnes používaným metodikám měření patří např. kvantitativní domácí testy IBD. Jak doc. Zbořil uvedl, různé metodiky lze sice srovnávat, testy relativně dobře korelují, avšak dochází ke kvantitativním limitacím, tudíž nejsou přímo srovnatelné, a proto se doporučuje vyhnout se používání různých testů u téhož pacienta.

Například význam FC u pacientek s IBD v těhotenství přiblížil na datech 46 nemocných, kde byla koncentrace FC porovnávána za použití HBI (Harvey Bradshaw Index), s globálním fyzikálním hodnocením a s endoskopickým skóre. Ukázalo se, že fyziologické změny v průběhu těhotenství, na rozdíl od jiných hodnocených parametrů, FC neovlivňují, tudíž lze toto vyšetření běžně použít k monitorování. Toto zjištění je důležité, protože pacientek s IBD, které se rozhodnou pro asistovanou reprodukci, přibývá.

PRIMÁRNÍ DIAGNOSTIKA IBD ZA POUŽITÍ FC

Při podezření na IBD zůstává zlatým standardem provedení endoskopie. Jak ukázala metaanalýza 13 prospektivních studií, endoskopie v určitém procentu (32 %) sice onemocnění prokáže, ale zůstává velké procento (68 %) pacientů, u kterých tento invazivní zákrok diagnózu nepotvrdí. Data ukázala, že shoda FC je poměrně vysoká ať s pozitivním, nebo s negativním nálezem (91 %, 97 %), a tuto metodu lze tedy rozhodně použít v první, neinvazivní vyšetřovací linii.

Co se týče diferenciální diagnostiky, existuje také řada studií, jejichž výsledky dokládají, že přínos FC nad normu ve smyslu diferenciální diagnostika IBD vs. non IBD je poměrně vysoký z hlediska senzitivity i specificity. Klasickým příkladem je dráždivý tračník, kde je rozdíl v hodnotách FC oproti IBD naprosto evidentní. Fekální kalprotektin by se dal použít i v souvislosti s diferenciální diagnostikou celiakie, kde se ukazuje, že u neléčených pacientů s celiakií se významně neliší od hodnot kontrol zdravých pacientů nebo např. nemocných s diagnózou dráždivého tračníku. Ani v případě kolorektálního karcinomu není žádný statisticky významný rozdíl v hodnotách FC mezi zdravými kohortami a pacienty s kolorektálním karcinomem. Jediný rozdíl je tedy u pacientů s IBD.

FEKÁLNÍ KALPROTEKTIN V MONITOROVÁNÍ AKTIVITY IBD

Aktivitu IBD lze hodnotit laboratorně, klinickými indexy, pomocí endoskopického, radiologického nebo histomorfologického skóre. Pokud jde o využití FC v monitorování aktivity IBD a v určité predikci vývoje onemocnění, zaměříme‑li se na monitorování aktivity, speciálně u Crohnovy nemoci (CN), je korelace se SES (Simple Endoskopic Score) CN s biomarkery velmi výrazná. Fekální kalprotektin je v tomto případě jediným markerem, který spolehlivě odlišuje neaktivní chorobu od středně nebo vysoce aktivního onemocnění. Monitorovat lze jeho pomocí i aktivitu ulcerózní kolitidy, ale jak připomíná doc. Zbořil, je třeba mít na paměti, že zde je senzitivita a vysoká specificita až při hodnotách nad 250 μg/g (senzitivita 71 %, specificita 100 %).

Složitější je korelace u Crohnovy choroby tenkého střeva, což je limitováno různými metodikami vyšetření, např. MR aktivity, nebo jedním z histomorfologických skóre (celkem jich je 42). Fekální kalprotektin nejen koreluje s uvedenými metodami, ale jak ukazují některé recentní práce, mohl by být i určitým nástrojem monitoringu k výběru pacientů pro stanovení následného chirurgického výkonu na tenkém střevu.

Proč je tedy predikce tak důležitá? „Víme, že klinické příznaky špatně korelují s objektivní aktivitou. Potřebujeme personalizovaný přístup, terapii šitou na míru atd. Dnes již víme, že léčba podle cílového přístupu vede k lepším výsledkům. Jednoznačně se snažíme o přístup treat to target (T2T), tedy o cílenou léčbu. Jde o to, abychom neposuzovali jen klinicky, ale zapojili i další markery jako CRP, FC, kolonoskopii, MR či CEUS,“ uvedl doc. Zbořil s tím, že dnes již FC pro predikci léčebné odpovědi a riziko relapsu používá poměrně značná část studií (nízké riziko relapsu při hodnotě pod 100 nebo 150 μg/g).

V této souvislosti připomněl studii CALM jako první studii hodnotící dva léčebné algoritmy u pacientů s CD: klinický management (CM) a léčbu k cíli – Treat to target (T2T). Jak potvrdila výsledná data, endoskopická remise (CDAI < 4 a absence hlubokých ulcerací) je evidentně daleko lepší (téměř o 50 %) ve skupině T2T. Jde o první studii potvrzující, že přístup T2T vede ve srovnání s konvenční symptomatickou terapií k lepší léčebné odpovědi.

Tím, do jaké míry by mohl FC pomoci při sledování pooperační rekurence nebo závažné recidivy u pacientů s CN, se zabývala např. studie POCER. Její výsledky ukazují, že hodnota FC ≥ 100 μg/ml indikuje endoskopickou recidivu s poměrně vysokou senzitivitou (89 %) a o něco nižší specificitou (58 %) a negativní prediktivní hodnotou 91 %.

SONOGRAFICKÝ MONITORING AKTIVITY IBD

Nad otázkou, zda a do jaké míry lze ovlivnit průběh léčby IBD sonografickým monitoringem aktivity onemocnění, se zamyslela doc. MUDr. Zuzana Zelinková, Ph.D., z Nemocnice sv. Michala v Bratislavě. „Mnozí z nás dlouhé roky nevěřili, že se v těchto spletitých šedočerných stínech lze orientovat. Dnes již víme, že ano a že se jedná o velmi efektivní nástroj, který bychom si měli zařadit do svých ambulancí pro každodenní praxi,“ uvedla.

Jasný pozitivní přínos cross‑sectional imagingu, který má být komplementární již při diagnostice, je dnes jasně etablován. Co ale není tak zřejmé, je každodenní používání sonografie. Dlouhé roky, kdy se sonografistům nedařilo zařadit tuto metodu do diagnostického armamentária v gastroenterologických ordinacích, je trápily zejména dvě otázky:

1. Dokáže se tuto techniku skutečně každý naučit tak, aby se stala standardizovanou metodikou?

2. Pokud ji používáme, jsme schopni něco vidět a umíme zachytit změny, které léčba onemocnění přináší?

Odpovědi přišly v posledních třech letech hned z celé řady studií, které byly na toto téma realizovány a publikovány. V rámci své přednášky doc. Zelinková představila např. výsledky britské studie METRIC. Zahrnuto bylo přes 200 pacientů s novou diagnózou CN (endoskopicky potvrzenou) a pacienti s již známou diagnózou, u nichž bylo podezření na relaps. Celkem 16 radiologů provedlo sonografii, kterou porovnávali s MR enterografií. Výsledky ukázaly, že jde o jednoznačně srovnatelnou metodiku. „Na přítomnost nemoci jsou obě tyto metody naprosto srovnatelné, dokonce sonografie trochu lépe informuje, pokud jde o rozsah kolického postižení,“ uvedla doc. Zelinková s tím, že sonografii by se měl naučit provádět a standardně ji ve své praxi používat každý gastroenterolog. Jde o ekvivalent MR, která je o mnoho náročnější z hlediska času, přípravy a veškerých s tím spojených nákladů.

Druhou důležitou studií byla studie TRUST, která zjišťovala využití intestinálního ultrazvuku k monitoraci aktivity Crohnovy nemoci. Jednalo se o německou multicentrickou studii sledující 234 pacientů s CN (HBI > 7), kteří byli léčeni protizánětlivou léčbou, steroidy nebo anti‑TNF terapií (79 pacientů léčeno adalimumabem). Výsledky ukázaly, že sonografii lze jednoduše standardizovat. Ukázalo se také, že existují kritéria, která se uniformně zlepšují v případě, že funguje protizánětlivá léčba.

Subanalýza studie se týkala pacientů léčených adalimumabem, kde jako u ostatních probíhalo sledování prostřednictvím sonografie střeva (0., 3., 6., 12. měsíc), HB indexu a CRP. Výsledek ukázal, že oba stanovené parametry (ztráta stratifikace stěny a hloubka stěny méně než 2 mm a vaskularizace) u respondérů jednoznačně korelovaly. Potvrdilo, se, že právě vaskularita skórovala jako nejsilnější prediktivní faktor dlouhodobé odpovědi.

„Toto vše lze shrnout do konceptu Po‑ CUS (Point of Care UltraSound, netýká se jen střevní sonografie), jenž ukazuje, že pozice sonografie střeva je následující: Nejprve nalezneme patologii střeva viditelnou na sonografii a ověříme, že nález koreluje s endoskopií, případně s jiným zobrazením cross‑section. Tak víme, kde je náš cíl, který budeme v ambulanci dále sonograficky hodnotit. PoCUS patří do rukou specialistů, výhodou je, že během 15 minut v průběhu sonografie nám pacient v čase, který máme, může sdělit mnoho informací. My jsme pak schopni učinit rozhodnutí, které je šité na míru. Pokud se splnila kritéria, tedy redukce hloubky stěny a pokles vaskularity prokrvení, pokračujeme v léčbě, pokud nikoli, analyzujeme dále, dokud nedosáhneme dostatečně optimalizované léčby,“ uzavřela doc. Zelinková.

PRIORITY LÉČBY IBD VE SVĚTLE STUDIE CALM

Významu včasné indikace a dosažení hluboké remise při léčbě pacientů s Crohnovou nemocí adalimumabem se ve své přednášce věnoval MUDr. Tomáš Vaňásek, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Jak hned v úvodu připomněl, k prioritám léčby IBD patří včasné dosažení remise a její udržení. Včasné a správné zahájení léčby vedoucí k dosažení remise zahrnuje:

• vymizení potíží, zbavení se steroidní léčby, absence laboratorních známek zánětu,
• slizniční zhojení,
• transmurální zhojení.

Udržení remise má pak za cíl zejména prevenci komplikací choroby, omezení komplikací léčby a prevenci ztráty odpovědi k léčbě. Snahou je rozpoznání osob s vysokým rizikem, podle čehož je třeba modifikovat postup. Jak MUDr. Vaňásek upozornil, hranice pro dosažení remise se stále posunují – dnes již nestačí pouhý pokles CDAI pod 150 bodů, ale je nutné i endoskopické zlepšení, jehož parametry se liší. Navíc v klinické praxi není zatím jednoznačně určeno PRO (patient reported outcomes).

Hluboká remise by ale každopádně měla splňovat kritéria, jako jsou absence potíží bez zánětlivé aktivity, se slizničním zhojením při endoskopii a normálním nálezem na UZ/MR/CT enterografii, bez nutnosti léčby steroidy. Dnes se v této souvislosti již objevuje i termín trvalá remise, která však koreluje s délkou sledování.

Primární i sekundární výsledky studie prokázaly, že došlo k poklesu endoskopické aktivity (endoskopický index < 4 bez ulcerací) u nemocných s přísnou kontrolou významně více než u klinického managementu. Obdobně tomu bylo i u hluboké remise. „Studie tedy potvrdila, že průběh onemocnění můžeme skutečně změnit, intervenujeme‑li časně, máme‑li léčbu s dosažením cíle a přísné vedení terapie,“ uvedl MUDr. Vaňásek. Stejně tak je potřebné detailně dokumentovat dlouhodobý důsledek stavu, kdy je dosaženo časné endoskopické a hluboké remise.

Po ukončení studie proběhla retrospektivní analýza zdravotní dokumentace nemocných při následném sledování za využití standardizovaného elektronického dotazníku. Cílem bylo vyhodnotit zásadní nepříznivé důsledky odrážející progresi onemocnění (nová vnitřní píštěl/ absces, perianální píštěl/absces, hospitalizace pro CN, operace pro CN). Ukázalo se, že nemocní, kteří na začátku delšího sledování dosáhli endoskopické remise, měli průběh onemocnění významně klidnější, příznivější, stejně jako nemocní, kteří dosáhli hluboké remise, kde byl tento trend ještě významnější. Sledování bylo různě dlouhé, někteří nemocní byli sledováni až 80 měsíců. K základním ukazatelům, které rozhodovaly, jak se bude průběh nemoci vyvíjet, patřily endoskopická remise, hluboká remise a pokles endoskopického indexu pod 4. Zásadní význam studie spočívá v dlouhodobém multicentrickém sledování, kdy nemocní s časně zjištěnou CN byli léčeni těsným/přísným protokolem. Za určitou limitaci studie lze označit retrospektivní sběr dat a různý stupeň péče o nemocné v centrech po skončení studie CALM.

„Toto následné sledování lze uzavřít s tím, že nemocní s časnou CN, kteří dosáhnou hluboké remise po roce léčby, mají 75% snížení rizika vzniku komplikací po období mediánu tří let sledování. Nemocní s časnou CN, kteří dosáhnou endoskopické remise po roce léčby, mají 56% snížení rizika vzniku komplikací po období mediánu tří let. Můžeme tedy říci, že dosažení cíle endoskopické a hluboké remise časně v průběhu choroby může vést k dlouhodobé změně průběhu onemocnění,“ shrnul MUDr. Vaňásek.

Ukázalo se, že v průběhu prvního roku bylo výrazně méně hospitalizací u skupiny s přísnou kontrolou léčby oproti klinicky vedené léčbě (0,124 vs. 0,297) na osobu po dobu 48 týdnů.

„Přímé zdravotnické náklady u pacientů s přísným vedením byly o něco vyšší, ale nemocní měli lepší kvalitu života a lepší práceschopnost. Při celkovém porovnání se ukázalo, že přísný postup byl již v prvním roce cenově příznivý. Komplex sledování studie CALM prokázal, že přísná kontrola léčby časné fáze onemocnění zlepšuje oproti postupu léčby podle klinických projevů účinnost léčby k dosažení hluboké remise a endoskopického zhojení po roce léčby. Naplnění těchto cílů v dlouhodobém důsledku vede k významně lepší kontrole choroby a ke snížení výskytu hlavních nepříznivých projevů CN.

Zdroj: MT