Elotuzumab nebo rituximab jednoznačně do kombinace s IMiDs!

Pokrok v léčbě některých hematologických malignit je v posledních 10–15 letech obdivuhodný a přináší s sebou významné prodloužení doby přežití bez progrese i celkového přežití. Stále však zůstává určitá část nemocných, u kterých dříve či později dochází k progresi onemocnění nebo kteří se stávají rezistentními k terapii. O nových léčebných modalitách u jedinců s relabujícím či refrakterním mnohočetným myelomem, u nichž selhalo podávání lenalidomidu i inhibitoru proteazomu, a také u již předléčených pacientů s indolentním folikulárním lymfomem se mohli dozvědět účastníci satelitního sympozia BMS & Celgene. To bylo součástí odborného programu 20. pražských hematologických dnů, jež se koncem ledna 2020 uskutečnily v Clarion Congress Hotel Prague.

Profesor MUDr. Ivan Špička, CSc., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze se úvodem setkání věnoval elotuzumabu, první monoklonální protilátce schválené pro léčbu mnohočetného myelomu (MM), která se specificky váže k antigenu SLAM F7. Již randomizovaná klinická studie fáze III ELOQUENT‑2 prokázala efektivitu elotuzumabu podávaného v kombinaci s lenalidomidem plus dexamethasonem (E‑Ld) u nemocných s relabujícím či refrakterním MM (Lonial et al., NEJM 2015). Ukázalo se, že tato terapie v porovnání s pouze lenalidomidem plus dexamethasonem (Ld) vedla k 30% redukci rizika progrese choroby, přičemž medián přežití bez progrese (PFS) činil 19,4 měsíce versus 14,9 měsíce (HR 0,7; p = 0,0004). Celkové odpovědi (ORR) dosáhlo 79 % oproti 66 % pacientů. Loni v září však byla na International Myeloma Workshop v americkém Bostonu prezentována recentní analýza přinášející dlouhodobé výsledky studie ELOQUENT‑2 (Dimopoulos et al., IMW 2019). „Medián follow‑up trval téměř šest let, přesněji 71 měsíců. Důležité je, že rozdíly v křivkách celkového přežití vytrvaly po celou dobu sledování de facto konstantní a nedošlo k žádnému překryvu,“ zdůraznil prof. Špička. Finálně byla léčba E‑Ld asociována se statisticky signifikantním a klinicky významným prodloužením celkového přežití (OS) v porovnání s Ld – 48,3 měsíce vs. 39,6 měsíce (HR 0,82; p = 0,0408).

ZAMĚŘENO NA DOUBLE REFRAKTERNÍ PACIENTY S MM

V další části svého vystoupení se pak prof. Špička podrobněji zabýval novou imunoterapeutickou kombinací elotuzumabu s pomalidomidem plus dexamethasonem (E‑Pd) pro jedince s relabujícím či refrakterním MM, která byla testována v mezinárodní randomizované, otevřené klinické studii fáze II ELOQUENT‑3 (Dimopulous et al., NEJM 2018). „Víme, že pomalidomid mimo jiné zvyšuje aktivitu NK buněk a makrofágů prostřednictvím produkce některých prozánětlivých cytokinů, jakým je například interleukin 2. Lze tedy předpokládat, že tento imunomodulační účinek je potencován v součinnosti s elotuzumabem, což v konečném důsledku vede k vícenásobnému působení na likvidaci myelomových buněk,“ vysvětlil přednášející.

ELOQUENT‑3, která jako jedna z mála převratných myelomových studií proběhla bez české účasti, byla koncipována odlišně než předchozí klinické hodnocení. Prvním významným rozdílem byl fakt, že do ní byli zařazeni jedinci tzv. double refrakterní – tedy jak k inhibitoru proteazomu, tak k léku z třídy IMiDs (immunomodulatory drugs). „Jedná se o jednu z hlavních cílových skupin ve výzkumu myelomu, která představuje zhruba třetinu všech takto nemocných,“ konstatoval prof. Špička s tím, že druhou přínosnou změnou bylo podávání elotuzumabu ve čtyřtýdenních intervalech, na rozdíl od studie ELOQUENT‑2, kde byly intervaly dvoutýdenní. Téměř 120 nemocných tedy bylo randomizováno k terapii pomalidomidem plus dexamethasonem (Pd) samostatně, nebo v kombinaci s elotuzumabem v dávce 10 mg/kg týdně v prvních dvou cyklech a v dávce 20 mg/kg podávané každé 4 týdny od třetího cyklu. Primárním cílem bylo PFS hodnocené investigátorem. „Pokud jde o základní demografické a vstupní charakteristiky, obě kohorty byly srovnatelné – pacienti absolvovali většinou tři předchozí linie léčby, téměř všichni dostávali lenalidomid i bortezomib a zhruba dvě třetiny byly k oběma přípravkům refrakterní,“ upřesnil přednášející. Dodal, že v době uzavření databáze setrvávalo na terapii E‑Pd dvojnásobně více nemocných než ve skupině léčené Pd (40 % versus 20 %), nejčastějším důvodem ukončení léčby přitom byla progrese onemocnění (43 % versus 56 %), toxicita naopak byla příčinou minimální (2 % versus 4 %).

REŽIM S ELOTUZUMABEM – POLOVIČNÍ RIZIKO PROGRESE ČI ÚMRTÍ

Z výsledků vyplynulo, že podávání E‑Pd vedlo k 46% snížení rizika progrese choroby. Po minimálně 9,1 měsíce sledování byl ve skupině s elotuzumabem zaznamenán více než dvojnásobný medián PFS, konkrétně 10,3 měsíce versus 4,7 měsíce (HR 0,54; p = 0,0078). „Prokázáno také bylo, že z hlediska přežití bez progrese profitovali jedinci napříč všemi sledovanými podskupinami, a to i bez ohledu na předchozí počet absolvovaných linií nebo vysoké cytogenetické riziko,“ uvedl prof. Špička. Dodal, že medián PFS u nemocných s chromozomálními aberacemi – delecí 17p či translokacemi t(4;14) a t(14;16) – nebo s vysokou koncentrací laktátdehydrogenázy (≥ 300 IU/l) byl 7,7 měsíce versus 3,6 měsíce (HR 0,55) ve prospěch E‑Pd.

Co se týká sekundárních cílových ukazatelů, ORR dosáhlo dvojnásobně více jedinců v rameni s elotuzumabem než v rameni kontrolním, tedy 53 % versus 26 % (OR 3,25, p = 0,0029), přičemž velmi dobrá částečná nebo kompletní odpověď byla evidována u 20 % versus 9 % pacientů. „Potvrzuje se rovněž, že pokud nemocní na režim s elotuzumabem odpovědí, pak je tento stav dlouhodobý, kontinuální a zdá se, že nedochází k vývoji rezistence,“ objasnil přednášející s tím, že u pacientů léčených E‑Pd zatím nebylo dosaženo mediánu trvání odpovědi. V této skupině předběžná data taktéž poukázala na jednoznačně příznivý trend OS (46% redukce rizika úmrtí).

JAKÁ BUDOU INDIKAČNÍ OMEZENÍ?

Jak dále uvedl prof. Špička, kombinace E‑Pd prokázala příznivý bezpečnostní profil, který byl v souladu s předchozími zjištěními. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 byly neutropenie (13 % ve skupině s elotuzumabem versus 27 % v kontrolní skupině), anémie (10 % versus 20 %) a hyperglykemie (8 % versus 7 %), u přibližně dvou třetin pacientů v každém rameni byly hlášeny infekce, ty závažnější se vyskytly ve 13 % oproti 22 % případů. Tři nemocní se při podání E‑Pd potýkali s infuzními reakcemi, všechny byly stupně 1–2.

„Zdá se tudíž, že elotuzumab v kombinaci s pomalidomidem plus dexamethasonem může představovat novou léčebnou modalitu u pacientů s relabující či refrakterní formou mnohočetného myelomu, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí terapie zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu a jejichž onemocnění progredovalo během poslední léčby,“ naznačil návrh indikačního omezení prof. Špička. Podle něj se E‑Pd patrně zařadí jako jedna z předních alternativ do druhé a pozdějších linií terapie.

R² – NADĚJE PRO RELABUJÍCÍ FOLIKULÁRNÍ LYMFOM

Možný inovativní léčebný standard, tentokrát pro pacienty s relabujícím či refrakterním folikulárním lymfomem, představil v následující prezentaci prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN, který otevřel otázku kombinace lenalidomidu plus rituximabu, anti‑CD20 monoklonální protilátky. „Nemocní s folikulárním lymfomem mají v současnosti pravděpodobnost dosažení mediánu PFS okolo 10–11 let. V posledních dvou dekádách rovněž došlo k signifikantnímu prodloužení celkového přežití, zejména právě díky zavedení rituximabu do léčebného algoritmu. Nicméně i přes tyto úspěchy je progrese onemocnění stále vedoucí příčinou úmrtí, a sice ve všech věkových podskupinách včetně jedinců starších 70 let,“ vysvětlil. Jednou z výzev, jež před hematoonkology aktuálně stojí, je, jak léčit pacienty s folikulárním lymfomem, u kterých dojde k relapsu či progresi.

Možností je podle prof. Trněného celá řada, přičemž tu recentně schválenou Evropskou lékovou agenturou pro nemocné s relabujícím či refrakterním folikulárním lymfomem představuje kombinace lenalidomidu (Revlimid) plus rituximabu, jež je ve zkratce označována jako R². „Víme, že lenalidomid je lékem s pleoitropními účinky, na úrovni vlastních maligních buněk, imunitního systému i nádorového mikroprostředí, jenž navíc potencuje efektivitu rituximabu,“ dodal přednášející s tím, že kombinace R² byla registrována na základě studie AUGMENT. Té předcházely pozitivní klinické výsledky dané kombinace u jedinců jak senzitivních (Leonard et al., JCO 2015), tak refrakterních k dřívějšímu podávání rituximabu (Chong et al., Clinical Cancer Research 2015).

BEZPEČNOSTNÍ PROFIL AKCEPTOVATELNÝ…

Do multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III AUGMENT bylo zařazeno 358 nemocných s indolentními lymfomy, drtivou většinu přitom tvořily osoby s folikulárním lymfomem a pouze necelou pětinu s lymfomem z marginální zóny (Leonard, Trněný et al., JCO 2019). Mezi klíčová vstupní kritéria patřily alespoň jedna předchozí linie chemoterapie, imunoterapie nebo chemoimunoterapie a žádná rezistence vůči rituximabu. Pacienti byli randomizováni k ročnímu podávání rituximabu v dávce 375 mg/m2 v 1., 8., 15. a 22. den prvního cyklu a v 1. den druhého až pátého cyklu jako monoterapie (resp. s placebem), nebo v kombinaci s lenalidomidem (R²) aplikovaným během 12 cyklů.

„S ohledem na základní charakteristiky souboru se jednalo se o jedince starší, medián věku činil 62 let, resp. 64 let, obvykle s klinicky pokročilým stadiem lymfomu, zhruba čtvrtina měla bulky postižení a přibližně 50 % splnilo kritéria GELF (The Groupe pour l‘Etude de Lymphome Folliculaire) pro zahájení terapie. Jen jednu linii léčby absolvovala více než polovina pacientů, přes 80 % přitom bylo vystaveno působení rituximabu,“ komentoval prof. Trněný. Dodal, že relaps do dvou let od stanovení diagnózy byl zaznamenán asi u třetiny souboru, méně než pětina byla refrakterní k poslednímu indikovanému režimu. Léčbu kompletně dokončilo 71 % nemocných v rameni s R² a 61 % v rameni kontrolním, k přerušení z důvodu progrese došlo u 12 % versus 30 % případů. U dvou třetin musela být minimálně jednou přerušena dávka lenalidomidu kvůli nežádoucím účinkům, asi u poloviny pacientů byla také postupně snižována. Co do bezpečnosti, infekce, neutropenie a kožní reakce byly častěji hlášeny při podávání R², nicméně podle přednášejícího se to nepromítlo do žádného výrazného ohrožení nemocných. Zdá se tedy, že kombinace rituximabu s lenalidomidem má akceptovatelný profil toxicity.

…ÚČINNOST VYSOKÁ, I U PACIENTŮ STARŠÍCH 70 LET

Pokud se týká primárního cíle, tedy doby do progrese onemocnění, při podávání kombinace R² bylo zaznamenáno statisticky signifikantní prodloužení mediánu PFS oproti monoterapii rituximabem – konkrétně 39,4 měsíce versus 14,1 měsíce (HR 0,46; p < 0,0001) se snížením rizika úmrtí či progrese o 54 %. Zlepšení PFS přitom bylo prokázáno ve všech předem definovaných podskupinách pacientů, tedy i těch s high tumour burden, s výjimkou jedinců s lymfomem z marginální zóny (HR 1,0). Profesor Trněný v této souvislosti upozornil i na vlastní subanalýzu nemocných ve věku 70 let a starších, která potvrdila přínos rituximabu s lenalidomidem při léčbě folikulárního lymfomu (medián PFS 28 měsíců versus 14,3 měsíce; HR 0,49; p = 0,043) a jež byla prezentována na kongresu ASH (American Society of Hematology) 2019.

Ze sekundárních cílových ukazatelů bylo dále mj. sledováno OS, a ačkoli jde zatím o data předběžná, u nemocných s folikulárním lymfomem byla velmi rychle prokázána redukce rizika úmrtí o 55 % (HR 0,45; p = 0,02). Ukázalo se taktéž, že léčba R² vedla významně častěji k dosažení ORR – jak podle nezávislého hodnocení (78 % versus 53 %; p < 0,0001; kompletní odpověď u 34 % versus 18 %), tak podle investigátora (79 % versus 59 %; p < 0,0001; kompletní odpověď u 32 % versus 21 %). „Existuje jedna zásadní kritika studie AUGMENT poukazující na slabé kontrolní rameno a fakt, že rituximab v monoterapii de facto vylučoval zařazení nemocných s vysokou nádorovou zátěží. A dále že kombinace R² nemohla být použita u jedinců vyžadujících imunochemoterapii,“ nastínil přednášející.

R² DO DRUHÉ LINIE?

Jistou odpovědí na výše uvedenou kritiku mohou být údaje z multicentrického klinického hodnocení fáze III RELEVANCE u více než tisíce pacientů s pokročilým, dosud neléčeným folikulárním lymfomem (Morschhauser et al., NEJM 2018). Randomizováni byli k podávání R² plus udržovací léčby rituximabem, nebo standardní imunochemoterapie na bázi rituximabu plus udržovací léčby. „Studie byla negativní v tom smyslu, že neprokázala superioritu kombinace R² z hlediska přežití bez progrese či celkového přežití. Nicméně pokud bychom se na celou věc podívali z druhé strany, můžeme se důvodně domnívat, že lenalidomid spolu s rituximabem jsou rovnocennou alternativou běžné imunochemoterapie,“ zdůraznil prof. Trněný a své vystoupení shrnul konstatováním, že R² představuje důležitou novou léčebnou možnost pro pacienty s již předléčeným indolentním folikulárním lymfomem. „Z mého pohledu se bude tlačit do druhé linie terapie. Je tu samozřejmě otázka financování, musíme si však uvědomit, že schválných přípravků či jejich kombinací pro řešení relapsu mnoho není.“

Zdroj: MT