Získaná hemofilie A (AHA)

Na analogii mezi uvažováním lékaře a detektivní prací odkazovalo označení jednoho ze sympozií, které bylo součástí letošních Pařízkových dní v Ostravě. Jmenovalo se Sherlock Holmes a podpořila je společnost Takeda.

Případ pacientky se získanou hemofilií A zde prezentoval MUDr. Jaromír Gumulec z Kliniky hematoonkologie FN Ostrava.

Připomněl, že získaná hemofilie A (AHA) je vzácné autoimunitní onemocnění, typické sníženou aktivitou koagulačního faktoru VIII. Na rozdíl od vrozené hemofilie A postihuje jak muže, tak i ženy, často se nečekaně projeví závažným krvácením. Počet nově diagnostikovaných pacientů s tímto onemocněním se odhaduje na jeden až dva případy na milion obyvatel a rok. V České republice jde zhruba o deset až patnáct nových případů ročně. „AHA se vyskytuje u obou pohlaví, nejčastěji u starších pacientů nad 65 let. Mezi mladšími dominují ženy v období porodu. V anamnéze často nacházíme autoimunitní či onkologické onemocnění. U více než 50 procent pacientů se však jedná o onemocnění idiopatické. Příčina vzniku onemocnění není známa. Je ale známo, že se zde uplatňují autoprotilátky proti koagulačnímu faktoru VIII,“ uvedl MUDr. Gumulec a upozornil, že krvácení u pacientů se získanou hemofilií má jiný charakter než u pacientů s hemofilií vrozenou. „U pacientů s AHA dominuje rozsáhlé podkožní krvácení, krvácení do měkkých tkání, svalů, je zde větší riziko ohrožujícího krvácení,“ řekl MUDr. Gumulec a pokračoval: „Na druhou stranu pacienti nemusejí krvácet vůbec a jediným příznakem může být zvýšený APTT‑R.“ Zvýšení těchto hodnot je pro dané onemocnění typické. Pokud ale pacient krvácí, jde většinou o krvácení spontánní, a to ve více než 75 procentech případů, méně často se jedná o krvácení související s traumatem nebo operací.

Při léčbě pacientů s AHA je třeba se zaměřit na zástavu krvácení, na eradikaci inhibitoru, a pokud je to možné, na léčbu vyvolávajícího onemocnění. Dále je potřeba minimalizovat invazivní výkony jen na ty nejnutnější. I drobné invazivní výkony, např. zavedení močového katetru, mohou vést ke krvácení. „Téměř každá intervence je však možná, jsou‑li po účinné léčbě základní koagulační testy a počet destiček v referenčním nebo bezpečném rozmezí,“ vysvětlil MUDr. Gumulec.

Z důvodu možného relapsu po dosažení kompletní remise je důležité pacienty nadále sledovat, a to jak klinicky, tak i laboratorně, doporučuje se zvát si pacienty na kontroly v šesti‑ až dvanáctiměsíčních intervalech.

Léčbou první volby pro zvládání krvácení jsou přípravky s bypassovou aktivitou. K dispozici je buď koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu s dávkováním 50 až 100 IU/kg hmotnosti pacienta, nebo aktivovaný rekombinační faktor VII, který se užívá v dávce 90 μg/kg hmotnosti pacienta. Ačkoli bezpečnost a účinnost u obou je zhruba srovnatelná (80 až 90 %), rozdíl mezi přípravky spočívá v tom, že zatímco první zvolený přípravek je třeba aplikovat každé dvě až tři hodiny, druhý přípravek se aplikuje každých šest až dvanáct hodin. Záleží na závažnosti krvácení. Možná je i kombinace obou přípravků, a to zejména v případě, kdy pacient nereaguje na monoterapii.

Eradikace inhibitoru je nezbytná, i když pacient nekrvácí, a to z důvodu rizika, že pokud by pacient krvácet začal, mohlo by jít o život ohrožující stav. Terapie je zahajována imunosupresivy. „Je však třeba mít na paměti, že tato léčba sice snižuje riziko krvácení, ale zvyšuje riziko infekcí,“ upozornil MUDr. Gumulec ve svém sdělení.

Ačkoli optimální imunosupresivní režim není znám, první volbou bývají kortikoidy. Mohou se užívat buď v monoterapii, nebo v kombinaci s cyklofosfamidem. Účinnost je vyšší v kombinaci, a to zhruba kolem 70 procent. Nejčastěji se užívá prednison, a to v dávce 1 mg/kg/den, a dávka cyklofosfamidu je 1–2 mg/kg/den. Léčba by neměla trvat déle než šest týdnů. Pokud pacient po dobu 4–6 týdnů neodpovídá na léčbu, je potřeba terapii eskalovat. V této klinické situaci se nejčastěji využívá rituximab, a to v dávce 375 mg/m² tělesného povrchu pacienta. Nemocný dostane čtyři dávky rituximabu, vždy s týdenním rozestupem. Lze využít i jiné cytotoxické léky, jako je např. cyklosporin, vinkristin a další. Léčba může probíhat opět v kombinaci s kortikoidy nebo v monoterapii. Účinnost tu bývá okolo 60 procent. Výhoda rituximabu spočívá v tom, že ho lze využít pro případy, kdy jsou imunosupresivní léky kontraindikovány.

Podstatnou část sdělení MUDr. Gumulce tvořila kazuistika popisující průběh léčby u 59leté pacientky. Ta byla dlouho sledována na urologii pro neinvazivní papilární uroteliální karcinom. Každé tři měsíce podstupovala cystoskopii a s tím související zákroky. Pro opakující se a do té doby se nevyskytující postmenopauzální krvácení šla za svým gynekologem. Ten opakovaně (celkem třikrát) prováděl intervenci směřující k zastavení krvácení v děloze. „I přes to, že to udělal z gynekologického pohledu velmi dobře, krvácení pokračovalo. Již v té době koagulační testy ukázaly na prodloužený APTT, na který ovšem gynekolog ještě nereagoval. U pacientky se navíc po další urologické intervenci objevila makroskopická anemizující hematurie. Jelikož se nepodařilo krvácení zastavit a izolovaný prodloužený APTT již vzbudil pozornost ošetřujících lékařů, došlo k hematologickému konziliu,“ popsal MUDr. Gumulec.

Hematolog začal pátrat po příčině izolovaného prodloužení APTT na trojnásobek referenčních hodnot. Pacientka byla bez antikoagulační léčby. Po konziliu nemocná dostala transfuzi erytrocytárních přípravků a osm transfuzních jednotek plazmy bez očekávaného zkrácení APTT a zastavení krvácení. Při dalším hematologickém konziliu byl doporučen odběr vzorku krve k dalšímu vyšetření, především směsných testů, aktivity faktoru VIII a inhibitoru proti FVIII. Z důvodu podezření na získanou hemofilii a toho, že nemocná krvácela z dvou míst, byla doporučena aplikace přípravku FEIBA nebo rVIIa. Dále byla pacientka přeložena na hematologické oddělení k léčbě krvácení, eradikaci inhibitoru a k došetření etiologie.

Nemocná dostala standardní terapii. K eradikaci inhibitoru byl podán cyklofosfamid 2× 50 mg/den a prednison 1 mg/kg/den. Pro řešení krvácení byla zvolena FEIBA 50 U/kg à 8 h. Ranné plochy byly veliké a k odeznění krvácení došlo až šestý den. Imunosuprese vedla k přechodnému poklesu titru inhibitoru a k úpravě faktoru VIII. Krátce po ukončení léčby cyklofosfamidem a snížení dávky prednisonu došlo k novému poklesu aktivity FVIII a souvisejícímu prodloužení APTT. „Příčinou nové aktivity autoimunitního onemocnění může být karcinom močového měchýře. Nyní je pacientka léčena rituximabem. Po první dávce se prodloužený APTT dostal do normálního rozmezí, nyní byly nemocné aplikovány již dvě dávky. „Další rozhodnutí bude na urologovi, který určí, zda je možný radikální výkon na močovém měchýři, a mohlo by tak dojít k vyřešení vyvolávající příčiny,“ řekl MUDr. Gumulec.

V závěru své prezentace MUDr. Gumulec shrnul, že získaná hemofilie A je vzácné onemocnění. Nejčastěji se projevuje podkožním krvácením a krvácením do měkkých tkání a svalů. Toto krvácení může být až život ohrožující. Společně s klinickým obrazem na AHA poukazuje prodloužený APTT bez probíhající antikoagulační léčby. „Je důležité, aby laboratoř lékaře na dlouhý APTT upozornila a aby se lékař v případě jakýchkoli pochybností obrátil na hematologa.“

Bypassová terapie by měla být zahájena co nejdříve a u imunosupresivní terapie je nutné vyvážit riziko mezi krvácením a možnými infekčními komplikacemi. „Až na výjimky by léčba AHA měla spadat do rukou lékařů v hemofilických centrech,“ zdůraznil MUDr. Gumulec.

Zdroj: MT