Léčba diabetika inhibitory SGLT2 pro praxi

SOUHRN

Mezinárodní doporučené postupy v diabetologii zažívají v posledních letech významnou reformu pod vlivem přibývajících důkazů o kardiovaskulární protektivitě a nefroprotektivitě některých moderních antidiabetik včetně inhibitorů SGLT2 (gliflozinů). Článek popisuje klinické aspekty této léčby včetně praktického hlediska a potenciálních nežádoucích účinků, s nimiž se mohou setkat i lékaři nediabetologických odborností. Důraz je kladen na edukaci a informovanost pacienta, který je tak schopen aktivního self‑managementu chronického onemocnění.

Klíčová slova: diabetes · inhibitory SGLT2 · kardiovaskulární protektivita · nefroprotektivita · edukace

SUMMARY

Recently, international diabetes management algorithms have been undergoing significant reform under the influence of increasing evidence of cardiovascular protectivity and nephroprotectivity of modern antidiabetic drugs, including SGLT2 inhibitors (gliflozins). Article focuses on clinical aspects of treatment, including practical view and potential adverse effects that physicians of non‑diabetic specialisation may encounter. Emphasis is placed on education and awareness of the patient, who is thus able to actively self‑manage chronic disease.

Key words: diabetes · SGLT2 inhibitors · cardiovascular protectivity · nephroprotectivity · education

ÚVOD

Diabetes mellitus (DM) se u řady pacientů v rámci metabolického syndromu pojí s výskytem arteriální hypertenze, obezity nebo dyslipidemie. Neuspokojivě kompenzovaný DM je v čase doprovázen rozvojem komplikací mikrovaskulárních (diabetická neuropatie, nefropatie a retinopatie) i makrovaskulárních. Jak jednotlivé složky metabolického syndromu, tak chronické komplikace diabetu zvyšují riziko kardiovaskulární (KV) morbidity i mortality. Polymorbidní pacient s rozvinutým orgánovým poškozením představuje významnou zátěž zdravotního systému, protože léčba komplikací diabetu je nákladnější než včasná prevence. Paralelně s ekonomickou náročností hrají roli i psychosociální faktory péče o komplikovaného diabetika. Cílem zdravotníků pečujících o pacienty s diabetem by měla být jednoznačná snaha o včasnou prevenci chronických komplikací DM.

Moderní antidiabetická farmakoterapie je jedním z efektivních nástrojů k dosažení uspokojivé kompenzace DM. Inhibitory SGLT2 (glifloziny) jsou lékovou skupinou, která v současném algoritmu léčby diabetiků získává zásadní význam. Cílem článku je předložit odborné veřejnosti praktické aspekty léčby inhibitory SGLT2 z pohledu diabetologa tak, aby byly přínosem i pro lékaře jiných odborností, jejichž ambulancemi takto léčení diabetici procházejí.

NÁHLED NA SOUČASNÝ ALGORITMUS LÉČBY DM 2. TYPU

Základním principem přístupu k diabetikům zůstává trvale požadavek na komplexní optimalizaci životního stylu. Aktuální mezinárodní doporučené postupy stavějí do centra zdravotní péče samotného aktivně spolupracujícího pacienta. Význam kvalitní edukace o režimových opatřeních uplatňovaných již od počátku onemocnění DM je zřejmý. Na tento základ navazuje farmakologická léčba DM. V posledních letech je patrný dynamický rozvoj antidiabetické farmakoterapie. Objevují se nové molekuly, nové mechanismy účinku léčiv. Odborné veřejnosti jsou prezentovány výsledky řady vědeckých studií, přičemž specifickou kapitolu tvoří rozsáhlé randomizované klinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, které jsou od roku 2008 vyžadovány nadnárodními autoritami u všech nových antidiabetik. Výsledky studií tohoto typu dříve přinášely důkazy o bezpečnosti testovaných přípravků s neutrálním vlivem na KV riziko. Zásadní zlom nastal v roce 2015 po zveřejnění KV studie s empagliflozinem EMPA‑REG OUTCOME. Tato studie jako první prokázala ve zkoumané rizikové populaci nejen bezpečnost empagliflozinu, ale navíc jeho kardioprotektivní efekt včetně poklesu celkové i KV mortality. Pozitivní výsledky v oblasti KV komplikací a snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání doložily i následně publikované randomizované KV studie s kanagliflozinem (CANVAS) a s dapagliflozinem (DECLARE), stejně jako další data z reálné klinické praxe. Zmíněné studie KV bezpečnosti navíc přinesly nové údaje o zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin. Kromě gliflozinů prokázala KV protektivitu i některá inkretinová mimetika ze skupiny glukagonu podobnému peptidu 1 (glukagon‑like peptide 1, GLP‑1) receptorových analog (GLP‑1 RA).

Mezinárodní doporučené postupy zažívají v posledních letech pod vlivem důkazů o KV protektivitě i nefroprotektivitě některých moderních antidiabetik významnou reformu. Zjednodušeně lze tyto změny popsat jako komplexnější rozšíření glukocentrického pohledu na pacienta s diabetem se zdůrazněním významu KV problematiky. O tom svědčí i fakt, že protektivní antidiabetické léky postupně pronikají do guidelines dalších odborných společností (např. kardiologie, lipidologie, praktické lékařství).

INHIBITORY SGLT2 U DIABETIKŮ 2. TYPU

Inhibitory SGLT2 se od jiných antidiabetik odlišují mechanismem účinku. Přímo v ledvinách působí inhibičně na sodíko‑glukózový kotransportér 2 (SGLT2), který je zodpovědný za zpětnou reabsorpci glukózy z primární moči. Inhibicí SGLT2 tedy dochází k řízenému zvýšení glykosurie. Důsledkem je vedle zlepšení kompenzace diabetu i redukce hmotnosti a vliv na snížení krevního tlaku. Inhibitory SGLT2 účinkují nezávisle na inzulinu. Jednotliví zástupci gliflozinů se mezi sebou liší mírou selektivity k transportérům SGLT2 a SGLT1. Z medicínského pohledu je lze funkčně kombinovat se všemi ostatními antidiabetiky včetně inzulinu. Samotné glifloziny riziko hypoglykemie minimalizují, při kombinaci s hypoglykemizujícími antidiabetiky (zejména deriváty sulfonylurey, inzuliny) se doporučuje zvážit preventivně redukci dávky těchto léčiv.

Důraz na zohlednění KV problematiky s preferencí protektivních antidiabetik stojí v popředí současné farmakologické léčby diabetu. Společné doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské diabetologické společnosti z roku 2019 dokonce předsadilo pro léčbu vysoce KV rizikových a KV nemocných diabetiků kardioprotektivní antidiabetika před letitě zavedený metformin. Nicméně, zejména pro dlouholetou zkušenost i ekonomickou nenáročnost zůstává v mezinárodních diabetologických guidelines v roce 2020 metformin stále lékem první volby. Při volbě antidiabetika druhé linie se zvažuje řada faktorů. Stratifikace se opírá o volbu priorit pro individuálního pacienta, s důrazem na kardioprotektivitu a nefroprotektivitu zejména u vysoce rizikových diabetiků. Mezi další cílové priority patří redukce hmotnosti nebo minimalizace rizika hypoglykemií. Doporučené postupy připouštějí i variantu, kdy je lékař nucen brát prioritně v potaz cenu léčiva. Při výběru antidiabetika je vždy nezbytné mít na paměti i jeho potenciální nežádoucí účinky a kontraindikace.

Kardioprotektivní lék (gliflozin, vybrané GLP‑1 RA) je tedy volbou k metforminu u diabetiků 2. typu ohrožených vysokým KV rizikem či trpících již existujícím KV onemocněním (aterosklerotické postižení, srdeční selhání) nebo onemocněním ledvin. U pacientů se srdečním selháním má gliflozin prioritu před GLP‑1 RA. Podstatný je fakt, že aktuální mezinárodní guidelines doporučují gliflozin nebo GLP‑1 RA u těchto vysoce rizikových diabetiků 2. typu bez ohledu na hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Nejde tedy jen o glukocentrický efekt na zlepšení kompenzace diabetu, ale i o neglykemické přínosy těchto účinných látek.

INHIBITORY SGLT2 U DIABETIKŮ 1. TYPU, KETOACIDÓZA

V současné době se lze již setkat s léčbou inhibitorem SGLT2 i u indikovaných diabetiků 1. typu. V České republice je v této indikaci aktuálně schválen dapagliflozin v dávce 5 mg denně (t. č. na úhradu pacientem).

Přidání inhibitorů SGLT2 k intenzifikovanému inzulinovému režimu vedlo v uskutečněných studiích oproti samotné inzulinoterapii ke zlepšení hodnoty HbA_1c i k redukci tělesné hmotnosti. Při léčbě glifloziny byly u diabetiků zaznamenány vzácné případy euglykemické diabetické ketoacidózy, kdy glykemie může být jen mírně zvýšená. Ruku v ruce s rozšířením gliflozinů i v léčbě diabetiků 1. typu je nezbytné pacienty preventivně opakovaně edukovat o příznacích, samostatné monitoraci ketonů a řešení ketoacidózy a ověřovat zpětnovazebně jejich znalosti. Mezinárodní konsenzus odborníků doporučuje pro diabetiky 1. typu k samostatnému zvládnutí počínajících známek ketoacidózy protokol STICH (Stop SGLT2 inhibitor, Insulin administration, Carbohydrate consumption, Hydration). Při nedostatečném efektu musí pacient již konzultovat lékaře.

PRESKRIPCE V PRAXI

Tabulka 1 ukazuje přehled inhibitorů SGLT2 dostupných v České republice, včetně fixních kombinací s metforminem. Pro preskripci všech gliflozinů je aktuálně vymezena specializace předepisujícího lékaře na odbornosti diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství. Indikační omezení úhrady u DM 2. typu při zahájení léčby a po šesti měsících (platná k datu publikace článku) jsou uvedena v tabulce 2. Diabetikům, kteří by profitovali z KV protektivní léčby, avšak nesplňují vstupní úhradová kritéria, je možné v klinické praxi navrhnout i preskripci na úhradu pacientem. Konkrétní limitace léčby inhibitory SGLT2 u pacientů s renální insuficiencí obsahují jednotlivé souhrny údajů o přípravcích (SPC), dostupné např. na webu Státního ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz). S ohledem na mechanismus účinku gliflozinů je jejich efekt při poklesu glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s již limitovaný a aktuálně je doporučeno léčbu glifloziny v takovém případě ukončit.

EDUKACE PACIENTA PŘI ZAHÁJENÍ LÉČBY INHIBITORY SGLT2

Lékař, který má ve své péči diabetika, by měl zároveň s individualizovanou péčí usilovat i o zapojení samotného pacienta do komplexního léčebného algoritmu. Diabetes mellitus je jedním z chronických onemocnění, kde se aktivní přístup pacienta a jeho celková adherence k léčbě zásadně promítají do dlouhodobého stavu nemocného. Momentální epidemiologická situace při pandemii koronavirem COVID‑19 s přechodnými limitacemi v plánované ambulantní péči sice neplánovaně, ale jednoznačně potvrzuje význam specializované průběžné edukace diabetiků ve smyslu self‑managementu DM. Dobře edukovaný a informovaný pacient je schopen řadu každodenních situací spojených s diabetem řešit i samostatně.

Tabulka 3 ukazuje návrh témat k edukaci pacienta při zahájení léčby inhibitorem SGLT2. Diabetika je vhodné rámcově poučit o mechanismu účinku gliflozinu v lidském organismu a zdůraznit, že glykosurie je součástí léčby. Z praktického hlediska je žádoucí, aby informaci o glykosurii sám pacient předal i dalším lékařům, zvláště v případě vyšetření moči. Na množství glukózy vyloučené denně ledvinami (cca 70–80 g, pro názornost lze vztáhnout např. na počet kostek cukru nebo kilokalorií týdně) lze pacientovi demonstrovat pozitivní vliv gliflozinů jak na kompenzaci DM, tak na redukci tělesné hmotnosti. Zcela nezbytná je edukace o dodržování dostatečného pitného režimu (zvláště v teplém letním počasí). Pokud se pacient paralelně léčí s arteriální hypertenzí, je namístě poučit jej o vhodnosti samostatných kontrol krevního tlaku, případně zvážit redukci dávek antihypertenziv.

Mezi potenciální nežádoucí účinky inhibitorů SGLT2 se řadí zvýšená frekvence potřeby močení, snížená hydratace, infekce urogenitální oblasti, vzácně již výše zmíněná euglykemická diabetická ketoacidóza. Studie CANVAS zaznamenala při léčbě kanagliflozinem oproti placebu vyšší riziko amputací dolních končetin a kostních fraktur. Pacient by měl být lékařem instruován, jak má při výskytu konkrétních nežádoucích účinků postupovat.

UROGENITÁLNÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY INHIBITORŮ SGLT2

Uskutečněné studie ukázaly asociaci léčby glifloziny se zvýšeným rizikem mykotických vulvovaginitid a balanitid a vzácněji močových infekcí. V případě mírného lokálního diskomfortu v urogenitální oblasti je vhodné lokálně aplikovat několik dní antimykotický krém, ev. lze přeléčit jednorázovou dávkou antimykotika podávaného per os (p.o). Při mírných obtížích není nezbytné podávání inhibitoru SGLT2 a priori přerušovat, záleží na závažnosti nálezu. Pacient by měl konzultovat lékaře v případě nelepšení nebo větších obtíží. Vzácně byly popsány případy nekrotizující fasciitidy perinea (Fournierovy gangrény).

INHIBITORY SGLT2 A RIZIKO AMPUTACÍ NOHY

V randomizované klinické studii KV bezpečnosti s kanagliflozinem (CANVAS) bylo pozorováno signifikantně zvýšené riziko amputací dolní končetiny oproti placebu (u 71 % osob na úrovni prstů nebo metatarzů) a riziko fraktur kostí. Patofyziologické vysvětlující mechanismy jsou stále diskutovány. V pozdější klinické studii s kanagliflozinem CREDENCE se obdobná zjištění neopakovala. Je třeba mít na zřeteli fakt, že v průběhu CREDENCE byla na podkladě dat z předchozí studie aplikována dodatečná kritéria k vyloučení rizikových osob ze sledování (roční anamnéza atraumatické amputace, ulcerace nohy, osteomyelitis, gangréna nebo kritická končetinová ischemie do šesti měsíců po screeningu). V publikovaných randomizovaných KV studiích s dapagliflozinem a empagliflozinem nebylo riziko amputací ovlivněno. Závazné podiatrické stanovisko k této problematice není k dispozici. Lze konstatovat, že u pacientů v riziku rozvoje syndromu diabetické nohy je vhodná obezřetnost. Edukace preventivní péče o nohy by měla být součástí standardní péče o pacienta s diabetem.

ZÁVĚR

Inhibitory SGLT2 představují moderní antidiabetickou terapii, bezpečnou z hlediska rizika hypoglykemií, která kromě očekávaného efektu na zlepšení kompenzace diabetu přináší i další významné benefity. Vedle pozitivního vlivu na tělesnou hmotnost a krevní tlak hraje zásadní roli prokázaná kardioprotektivita a nefroprotektivita. Glifloziny jsou významnou pomocí při snaze o udržení dobré kompenzace DM, s přínosem pro pacienty ve vysokém KV riziku, se srdečním selháváním a/nebo s chronickým onemocněním ledvin. Ačkoliv je antidiabetická léčba vedena diabetologem nebo internistou, pacient léčený inhibitory SGLT2 prochází i řadou jiných ambulancí a hospitalizačních oddělení. Bazální povědomí o účincích a potenciálních nežádoucích efektech gliflozinů je tedy užitečné pro širší spektrum lékařských odborností. Neméně důležitá je informovanost a spolupráce samotného pacienta.

LITERATURA

1. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al. Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract 2020;26(No. 1).

2. Standards of Medical Care in Diabetes – 2020. Diab Care 2020;43(Suppl 1);1–212.

3. Siersma V, Thorsen H, Holstein PE, et al. Diabetic complications do not hamper improvement of health‑related quality of life over the course of treatment of diabetic foot ulcers – the Eurodiale study. J Diabetes Complications 2017;31;1145–1151.

4. Haluzík M. Kardiovaskulární studie se SGLT2 inhibitory: čím se liší a co mají společného? Acta medicinae 2019;3;81–83.

5. Zinman B, Wanner CH, Lachin JM, et al. The EMPA‑REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117– 2128.

6. Neal B, Perkovic P, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644– 657. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–357.

7. Škrha J, Pelikánová T, Kvapil M. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Dostupné online na: https://www. diab.cz/dokumenty/standard_lecba_dm_typ_II.pdf

8. Karen I., Svačina Š. a kol. Diabetes mellitus – novelizace 2020. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Praha, 2020. ISBN 978‑80‑88280‑16‑3. Dostupné online na: https://www.svl. cz/files/files/Doporucene‑postupy/2020/DIABETES‑MELLITUS‑2020. pdf.

9. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre‑diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2019;00:1–69.

10. Škrha J, Prázný M, Haluzík M, et al. Doporučení pro užití SGLT2 inhibitorů u pacientů s kardiovaskulárním a renálním rizikem. Mezioborový konsenzus. Acta medicinae 2020;1;35.

11. Lupsa, B. Inzucchi, S. Use of SGL2 inhibitors in type 2 diabetes: weighing the risk and benefits. Diabetologia 2018;61:2118–2125.

12. Danne T, Garg S, Peters AL, et al. International consensus of risk management of diabetic ketoacidosis in patient with type 1 diabetes treated with SGLT inhibitors. Diabetes Care 2019;42:1147–1154. SÚKL, databáze léků. Dostupné online na: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php.

13. SPC Invokana.

14. SPC Forxiga.

15. SPC Jardiance.

16. SPC Steglatro.

17. https://www.diab.cz/dokumenty/Diab_a_coronavirus.pdf.

18. Perkovic V, Jardine MJ, Neal S, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295–306.

Zdroj: MT