Alergenová imunoterapie – kauzální léčba inhalačních alergií

SOUHRN

V indikaci alergické rinokonjunktivitidy se v současné době alergenová imunoterapie (AIT) aplikuje subkutánně nebo sublinguálně a je vhodná jak pro děti ve věku od pěti let, tak pro dospívající a dospělé s vazbou na pyl, domácí mazlíčky, roztoče domácího prachu. Ovlivňuje nejen symptomy rinokonjunktivitidy, ale taktéž jsou doloženy krátkodobé a dlouhodobé účinky k omezení rozvoje astmatu. V indikaci alergického astmatu AIT prokázala preventivní efekt v omezení rozvoje alergického zánětu, dle mezinárodního dokumentu o léčbě astmatu (GINA 2016) je sublinguální AIT zařazena do základních léčebných modalit bronchiálního astmatu s vazbou na roztoče a při usilovně vydechnutém objemu vzduchu za první sekundu (FEV₁) více než 70 % náležité hodnoty. Imunomodulace alergického onemocnění pomocí AIT vede ke snížení závažnosti onemocnění, snížení užívání farmakoterapie, má efekt v omezení následných senzibilizací a dlouhodobý preventivní účinek. Podstata AIT zahrnuje velmi časnou imunomodulaci odpovědí lymfocytů T a B, změnu v tvorbě příbuzných izotypů protilátek, jakož i inhibici migrace eozinofilů, bazofilů a žírných buněk do tkání a uvolňování jejich mediátorů. Imunologické změny postupně navozují toleranci vůči spouštěcímu alergenu. Jedná se o kauzální terapii alergického onemocnění na rozdíl od farmakoterapie.

Klíčová slova: AIT · subkutánní · sublinguální · imunomodulační efekt · alergické bronchiální astma

SUMMARY

In the indication of allergic rhinoconjunctivitis, allergen immunotherapy (AIT) is currently administered subcutaneously or sublingually and is suitable for children from 5 years of age, as well as for adolescents and adults bound to pollen, pets, house dust mites. It affects not only the symptoms of rhinoconjunctivitis, but also are accompanied by short and long‑term effects to reduce the development of asthma. In the indication of allergic asthma, AIT has demonstrated a preventive effect in reducing the development of allergic inflammation; according to the International Document on Asthma Treatment (GINA 2016), sublingual AIT is included in the basic treatment modalities of bronchial asthma related to mites and more than 70 % of FEV₁. Immunomodulation of allergic disease by AIT leads to a reduction in the severity of the disease, a reduction in the use of pharmacotherapy, has an effect in reducing subsequent sensitization and a long‑term preventive effect. The nature of AIT includes very early immunomodulation of T and B‑cell responses, alterations in the production of related antibody isotypes, as well as inhibiting the migration of eosinophils, basophils and mast cell into tissues and the release of their mediators. Immunological changes gradually induce tolerance to the triggering allergen. This is a causal therapy of an allergic disease as opposed to pharmacotherapy.

Key words: AIT · subcutaneus · sublingual · immunomodulating effect · allergic bronchial asthma

V roce 1911 vyšla v časopise Lancet významná práce Leonarda Noona nazvaná Prophylactic inoculation against hay fever. Autor prožil krátce předtím rok v Pasteurově ústavu v Paříži a jeho vědecké bádání bylo zaměřeno na téma očkování, resp. na imunizaci bakteriálními antigeny. V uvedeném směru myšlení pohlížel na pylová zrnka a jejich obsah jako na toxiny a sám si položil otázku, zda nezkusit injekční aktivní imunizaci pylovými extrakty. Injekce aplikoval v intervalech 1–2 týdny. Kvalitní pyly trav získával z pylové farmy Pollinarium, o kterou se starala jeho sestra. Bohužel osud nebyl k Leonardu Noonovi laskav, zemřel časně, ve svých 37 letech, na tuberkulózu. Jeho kolega a přítel John Freeman naštěstí v jeho studiích pokračoval. Dá se říci, že až do šedesátých let minulého století byla alergenová imunoterapie (AIT) považována za léčbu užívanou, ale spíše experimentální. V roce 1968 byla popsána nová třída imunoglobulinů E (IgE), která je úzce spjata s alergickou reakcí. V pohledu na AIT se jednalo o zásadní změnu, AIT začala být jednoznačně indikována jako imunomodulační terapie IgE zprostředkovaných alergických onemocnění.

V roce 1989 Světová zdravotnická organizace a Mezinárodní asociace imunologických společností publikuje první základní dokument – stanovisko potvrzující účinnost AIT. Za posledních 30 let jsme postupně svědky rozvoje alergenové imunoterapie. K aplikaci subkutánními injekcemi přistoupila forma sublinguální a následně i tabletová. Tím se umožnil přístup širší skupiny pacientů k léčbě. Třetina obyvatelstva v Evropě trpí alespoň jedním alergickým onemocněním, i přes farmakoterapii má část pacientů stále přetrvávající příznaky. Alergická onemocnění často koexistují a působí značné zhoršení kvality života. Bohužel v kontextu rychle účinkující farmakoterapie někdy mylně jak laici, tak kolegové z jiných oborů považují respirační alergie za problém léčitelný a tím u převahy alergiků za vyřešený. Dnes víme, že alergický zánět není vzhledem ke genetické dispozici plně vyléčitelný.

Zpětně musíme říci, že název první odborné publikace Leonarda Noona týkající se AIT – Prophylactic inoculation – byl prostě geniální. Alergenová imunoterapie je jako jediný léčebný přístup schopna postupně navodit tkáňovou toleranci vůči senzibilizujícímu alergenu a významně ovlivnit prognózu alergika. Preventivní efekt AIT nemůže farmakoterapie ve své podstatě navodit.

V současné době máme ohledně účinnosti AIT studie založené na důkazech, v roce 2017 byl publikován k AIT zásadní dokument Evropské akademie pro alergie a klinickou imunologii (EAACI).¹⁴ Data z recentních studií nejsou zaměřena jen na účinnost a bezpečnost léčby u alergické rinokonjunktivitidy, ale poskytují důkazy o terapii astmatu. Zvláště dopad AIT na astma v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích vedl k zařazení této léčebné modality do portfolia léčby alergického astmatu u indikovaných pacientů.

JAK DEFINOVAT AIT?

Alergenová imunoterapie spočívá v opakované aplikaci alergenů alergikovi v pravidelných intervalech, což vede k modulaci imunitní odpovědi se snížením výskytu symptomů a snížení užívání farmakoterapie a k předcházení vzniku nových alergií a astmatu (adaptováno dle Evropské lékové agentury – EMA). Tento postup je taktéž znám jako specifická imunoterapie, desenzibilizace či hyposenzibilizace nebo alergenová vakcinace. V současné době jsou užívány dvě cesty aplikace terapeutického alergenu:

• subkutánní imunoterapie (SCIT) – forma AIT, kdy se alergen podává jako podkožní injekce, jedná se o historicky starší formu AIT, stále užívanou;
• sublinguální imunoterapie (SLIT) – forma AIT, kdy je alergen podáván pod jazyk v kapkové či tabletové formě. Forma tablet napomáhá lepší adherenci k terapii ve srovnání s kapkovou formou SLIT.
• Galenická forma tablet je v posledních letech preferována a je dokladováno, že sublinguální cesta je obdobně účinná jako subkutánní terapie. Sublinguální forma imunoterapie je orální alternativou léčby subkutánní a spočívá v pravidelné autoaplikaci alergenu pod jazyk. Alergeny pronikají do ústní sliznice během 15 až 30 minut, jsou zpracovány pomocí dendritických buněk na malé peptidy, předkládány imunokompetentním buňkám a prostřednictvím lymfatického systému je postupně tvořena systémová imunitní odpověď. SLIT je doporučeno užívat kontinuálně nebo předsezonně (dle volby přípravku) nejméně čtyři měsíce před začátkem pylové sezony nebo kosezonně. Podávání sublinguální imunoterapie, stejně jako subkutánní aplikace, je doporučováno nejméně po dobu tří let. Perspektivní přínos AIT z hlediska „disease‑modifying effect“ (chorobu modifikující účinek) byl prokázán pouze u tříleté kontinuální SLIT s každodenní autoaplikací sublinguální tablety (viz dále uvedená studie GAP, ALK).

V České republice máme k dispozici standardizované terapeutické alergeny od tří kvalitních výrobců (ALK, Allergy Therapeutics – pouze injekční forma, Stallergenes Greer). Bohužel, u některých alergenů, jako jsou například plísně, existují problémy s jejich variabilitou a stabilitou. Je doporučeno, aby v klinické praxi byly použity jen produkty AIT s důkazem účinnosti.

KDY A U KOHO INDIKOVAT AIT?

Indikaci AIT lze rozdělit do dvou zásadních cílů, které se vzájemně prolínají.

• AIT indikujeme u alergiků se středně závažnou až závažnou alergickou rýmou. Příznaky jsou u těchto pacientů přítomny navzdory režimovým opatřením a příslušné farmakoterapii. Závažnost příznaků je obtěžující, nemocní mají narušeny obvyklé denní aktivity a/nebo spánek. Mnoho pacientů trpí taktéž koexistujícím astmatem.
• AIT indikujeme i u lehčích alergiků s méně závažnými příznaky alergické rýmy. U těchto pacientů zvažujeme delší horizont alergické choroby a chceme právě využít dlouhodobý preventivní účinek AIT na progresi rinitidy a souběžně využít imunomodulační vliv léčby s cílem zabránit vzniku a či dalšímu rozvoji alergického astmatu.

Jedná se o preventivní cíl imunomodulace, který je zřetelně cennější a nejsme schopni ho dosáhnout pouze pomocí farmakoterapie. Empiricky jsme dle klinické praxe v našich alergologických ambulancích pozorovali lehčí vývoj alergických chorob u pacientů léčených AIT v časných fázích choroby. Ale až v roce 2017 byl tento klinický efekt zohledněn v indikacích AIT dle doporučení EAACI.

Pro indikaci k AIT by pacienti měli mít jasné klinické příznaky s vazbou na expozici aeroalergenům s důkazy alergen specifické IgE‑senzibilizace (pozitivní kožní prick testy a/nebo sérové specifické IgE).

Pro identifikaci vhodného pacienta ke specifické AIT je zásadní stratifikace alergika pro správný alergen. Jsou případy, že kožní prick testy nebo vyšetření specifického IgE nemusejí jasně identifikovat klíčový spouštěcí alergen. Zde nám může pomoci komponentová (či molekulární) diagnostika při rozhodování o tom, který aeroalergen by měl být zvolen pro AIT. Především u polysenzibilizovaných pacientů je významným pomocníkem rozhodujícím o zahájení terapie a jejím efektu, neboť pomáhá určit primární zdroj senzibilizace.

Jako alternativní přístup by bylo možné použít nosní nebo spojivkové provokační testy, které přímo dokumentují alergickou senzibilizaci. V současné době je však v ČR i v zemích Evropské unie velkým problémem dostupnost alergenů, které jsou přímo určeny ke slizničním provokacím.

Rozhodnutí o AIT není vždy jednoduché. Dle epidemiologických studií s výsledky prick testů a laboratorního vyšetření (spec. IgE) je většina pacientů polysenzibilizovaných, klinicky však může alergik reagovat jen na některé alergické vazby. Je třeba zvážit, zda pacient je klinicky monoalergický a polysenzibilizovaný, nebo má překryvné příznaky alergie na více alergenů (klinicky polyalergický) a je polysenzibilizovaný. Imunoterapie s jediným alergenovým extraktem bude pravděpodobně účinná v prvním případě, přesto bychom se i u polysenzibilizovaných alergiků měli snažit určit dominantní alergen, který je v životě pacienta nejvíce obtěžujícím.¹⁰

Důkazy o účinnosti AIT jsou omezené u dětí mladších pěti let. Existuje velmi málo studií, které konkrétně vyhodnocují použití AIT u starších osob (definovaných jako starší 65 let). AIT lze doporučit u jinak zdravých starších pacientů, jejichž příznaky nemohou být adekvátně kontrolovány farmakoterapií.

Při každé návštěvě pacienta by si měl lékař specialista položit otázky, zda pacient dodržuje léčbu, zda z ní má přínos, jaké má AIT nežádoucí účinky a zda je třeba úprava terapie. Pokud AIT nejeví benefit po prvním roce léčby, je třeba veškeré parametry přehodnotit.

Doporučení EAACI z roku 2017 považuje za velmi důležité hodnotit nejen snížení výskytu alergických příznaků v průběhu AIT, ale i následně. Byly stanoveny dva termíny ohledně účinku AIT z hlediska prevence: krátkodobý preventivní účinek v průběhu dvouletého období po ukončení AIT a dlouhodobý preventivní účinek přetrvávající nejméně dva roky a více od ukončení AIT. Žádaný imunomodulační efekt (resp. chorobu modifikující účinek) byl prokázán v klinických studiích při užití standardizovaného alergenu s tříletým kontinuálním průběhem AIT (viz dále uvedená studie GAP, sublinguální tablety GRAZAX^®, perorální lyofilizát standardizovaného alergenového extraktu z pylu bojínku lučního).

JAK DOCHÁZÍ K IMUNOMODULAČNÍMU ÚČINKU AIT?

Ač od publikace Leonarda Noona uplyne v příštím roce 110 let, jsou detailní mechanismy odpovědné za prospěšný efekt AIT stále záležitostí odborných diskusí. V recentní literatuře je věnována pozornost buňkám prezentujícím antigen především monocytomakrofágové linie, týká se zpracování alergenu a jeho předkládání T lymfocytům při pravidelné a dlouhodobé aplikaci. Regulační T buňky (Treg) byly identifikovány jako klíčové regulátory imunologických procesů v navození periferní tolerance vůči alergenům. Posun alergen‑specifických efektorových T buněk v průběhu AIT směrem k regulačnímu fenotypu se jeví jako zásadní. Působení AIT zahrnuje modulaci lymfocytární Treg a B (Breg) buněčné odpovědi se snížením podílu Th2 lymfocytů sekretujících interleukin 4 (IL‑4) ve prospěch Treg lymfocytů s indukcí tvorby IL‑10. Dochází k potlačení imunitní „proalergické“ odpovědi typu T‑helper 2 (Th2) lymfocytů s regulací tvorby protilátek IgE a k postupnému zvýšení hodnot IgG₄, IgG₁ a IgA, které nenavozují IgE‑mediovanou reaktivitu. Je postupně navozeno snížení IgE‑mediované reaktivity efektorových žírných buněk a bazofilů. Systémové změny imunitní odpovědi vedou ke snížení počtu a aktivace efektorových buněk včetně eozinofilů v cílových tkáních. Popsaný imunomodulační proces omezuje rozvoj alergického zánětu, se kterým vždy souvisí možnost tkáňového poškození.

Řada dalších detailních imunitních podnětů v průběhu AIT je diskutována a vede k vývoji terapeutických alergenů, které by byly schopny imunizace s redukcí alergizace v průběhu AIT (obr. 1).

JE AIT BEZPEČNÝM TERAPEUTICKÝM PŘÍSTUPEM?

Jasnou kontraindikací pro AIT je nekontrolované nebo těžké astma, aktivní systémové autoimunity (nereagující na léčbu), aktivní maligní onemocnění a iniciace AIT v průběhu gravidity.

Relativní kontraindikace představují stavy, u kterých by AIT měla být zvažována a měl by být vyhodnocen individuální poměr mezi přínosem a rizikem. Jedná se jmenovitě o tyto stavy: astma pod částečnou kontrolou, těžké psychiatrické choroby, primární a sekundární imunodeficience, systémové nebo orgánově specifické autoimunity, léčba betablokátory, těžké kardiovaskulární choroby, systémové nežádoucí reakce při AIT a slabá adherence.

Ačkoli zahájení AIT je kontraindikováno během těhotenství, probíhající AIT je přípustná, pokud byla pacientkou dosud dobře snášena.

SCIT a SLIT pro respirační alergie jsou bezpečné u pediatrických a dospělých pacientů. Pro SCIT byly nalezeny systémové reakce u 2,1 % všech pacientů. Více než 80 % reakcí nastalo do 30 minut. Je proto doporučeno, aby pacienti zůstali pod lékařským dohledem alespoň 30 minut po injekci. SLIT je považována za bezpečnou, dobře snášenou léčbu. V literatuře je popsán vznik několika kazuistických anafylaktických reakcí do 30 minut od sublinguálního podání alergenových kapek nebo tablet. V těchto případech nebyla SLIT podávána podle norem (nestandardní extrakty, rush protokoly, nadměrné dávky alergenů).

V úvodní fázi SLIT jsou přítomny očekávané a přechodné lokální slizniční reakce až ve 40–75 % (orální pruritus, otoky sliznice v dutině ústní, podráždění hrdla). Většina z těchto reakcí je mírné intenzity a nepředstavují důvod k přerušení léčby. Spontánně mizejí s navozením tkáňové tolerance během 1–3 týdnů. Stejně jako u SCIT mohou být místní nežádoucí účinky zmírněny preventivním užitím antihistaminika.¹⁴ Je nezbytné pacienta na úvodní průběh SLIT upozornit.

JE AIT EFEKTIVNÍ V TERÉNU ASTMATIKA?

Alergické astma patří mezi častá chronické onemocnění zejména v dětství a významně zatěžuje dětské pacienty, jejich rodiny a systémy zdravotní péče.¹ Na současné úrovni poznání AIT představuje žádanou cestu omezení rozvoje alergického astmatu.³

Průlomovou studií v historii alergenové imunoterapie byla GAP (Grazax Asthma Prevention). Jedná se o nejrozsáhlejší pediatrickou studii s vazbou na AIT a o první velkou klinickou dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, která hodnotila prevenci astmatu při sublinguální tabletové alergenové imunoterapii.^3,6,7 Studie zahrnovala tři roky kontinuální sublinguální imunoterapie přípravkem GRAZAX^® 75 000 SQ‑T s následným dvouletým sledováním. Přípravek GRAZAX^® je perorální lyofilizát standardizovaného alergenového extraktu z travního pylu bojínku lučního.

Do studie bylo zařazeno 812 dětí (5– 12 let) s relevantní historií alergické rinokonjunktivitidy s vazbou na pyl trav a bez anamnézy nebo příznaků astmatu. Léčba SLIT tabletou GRAZAX^® s tříletým kontinuálním podáváním prokázala modifikující vliv AIT na přirozený průběh choroby. Ve skupině dětských alergiků léčených sublinguální imunoterapií bylo prokázáno výrazné snížení příznaků astmatu, užívaní léků na astma již od druhého roku studie, v následném dvouletém sledování a v závěru pětileté studie. Z hlediska alergické rinokonjuntivitidy byla signifikantně snížena spotřeba farmakoterapie vůči placebu (graf 1).¹⁵

Příznivý účinek AIT na astma v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích vede k zařazení této léčebné modality do portfolia léčby alergického astmatu u indikovaných pacientů. Zejména zásadním pokrokem bylo zařazení tablet s obsahem roztočů domácího prachu do léčby dospělých astmatiků s roztočovou alergií.^4,5,13,16

Roztočová alergie je ve střední Evropě nejčastější a nejzávažnější formou nesezonní inhalační alergie. Dominantním zdrojem alergenů bytového prachu jsou roztoči, alergologicky důležitými rody jsou v našich podmínkách téměř výlučně Dermatophagoides pteronyssinus a D. farinae. Roztočovou alergií trpí 1–2 % lidské populace (65–130 milionů lidí), ale v zemích žijících západním stylem života je to až desetinásobně více. Astmatologické studie ukazují 20–50% senzibilizaci na alergeny roztočů v astmatické populaci.^2,11

Alergologicky významní roztoči bytového prachu (zkratka HDM z angl. house dust mites) jsou převážně volně žijící, někteří však parazitují na naší pokožce, resp. na jejích adnexech. Opakovaně uváděnou skutečnost, že se roztoči živí naší pokožkou, je nutné zpřesnit – HDM se živí kvasinkami (Malassezia spp.) žijícími na naší pokožce. Roztoči vyžadují pro svůj život dostatečnou vlhkost vzduchu (> 50 %) a teplotu v rozmezí 18–32 °C. Alergeny roztočů pocházejí z výkalů i z tělesných struktur roztočů. Vnímaví jedinci vytvářejí specifické IgE protilátky už při množství 2 μg Der p1/1 g prachu.

Roztočová alergie má svá specifika. Účinek roztočů na lidský organismus je komplexní, protože roztoči přenášejí také mikrobiální a plísňové antigeny, bakteriální lipopolysacharidy, respektive patogenní molekulární vzory (pathogen‑associated molecular patterns – PAMPs), čímž významně vstupují do mechanismů přirozené imunity. Mnohé roztočové molekuly jsou vysoce účinné proteázy, které působí destruktivně na epitel dýchacích cest (štěpí mezibuněčné spoje) a tak umožňují hlubší průnik alergenů a infekčních agens do makroorganismu.

Včasná senzibilizace roztočovými alergeny způsobuje vyšší pravděpodobnost vzniku asthma bronchiale (AB) než jiné druhy senzibilizace. Expozice vysoké koncentraci roztočových alergenů v prvních dvou letech života významně zvyšuje riziko pozdějšího vzniku AB.¹² Významné je zejména množství roztočových alergenů v prachu lůžkových matrací. Prahovou hodnotou pro klinické projevy už senzibilizovaných jedinců je 10 μg Der p1/1 g prachu.

Alergie na roztoče je poddiagnostikovaná, mnoho pacientů ji považuje za „trvalé nachlazení“, na obturaci nosu, zahlenění a na pokašlávání si časem zvyknou. Pro roztočovou alergii je charakteristický víceméně celoroční průběh, i když mnozí pacienti si stěžují na zhoršování v jarním a podzimním období, což se vysvětluje obdobím množení roztočů. Podle aktuálních dat má 30–35 % našich pacientů alergii na roztoče, ale jen 8 % je léčeno AIT.¹¹

Dokument GINA (Global Initiative for Asthma)9 z roku 2016 uvádí vhodnost zařazení AIT do spektra péče o astmatika zvláště tam, kde je souběh s alergickou rinokonjunktivitidou s vazbou na roztoče domácího prachu. Studie, které vedly k zařazení roztočové AIT jako léčebné modality alergického astmatu, byly provedeny se sublinguálními tabletami. Uvedené tablety obsahují extrakt stejného poměru hlavních složek Dermatophagoides pteronyssinus (Der p1, Der p2) a Dermatophagoides farinae (Der f1 a Der f2). Tabletovou formu roztočové AIT (název ACARIZAX SQ) představuje rychle rozpustná tableta s vysokou mírou standardizace. ^8,17

Povzbudivá data získaná z novějších studií s roztočovou SLIT (MT‑02, MT‑04, MITRA) s použitím rychle rozpustných sublinguálních tablet přinášejí poznatky o významném zmírnění symptomů a ovlivnění času do první exacerbace u perzistujícího astmatu za současné výrazné redukce až vysazení terapie inhalačními steroidy u pacientů s astmatem.^4,5,13,16 Zmírnění symptomů bylo pozorováno ve studiích po 8–14 týdnech léčby, signifikantní účinnost byla doložena u 70 % léčených. Překvapivě bylo dokladováno, že léčba byla více účinná u pacientů s perzistujícími, závažnějšími příznaky alergické rinitidy a/nebo astmatu (pravděpodobně z důvodů výchozích parametrů). I to je důvod, proč je recentně zařazena indikace roztočové tabletové SLIT nejen v lehčích stadiích astmatu, ale také u astmatu středně těžkého až těžkého (graf 2).⁸


LITERATURA

1. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008;63:5–34.

2. Calderón MA, Linneberg A, Kleine‑Tebbe J, et al. Respiratory allergy caused by house dust mites: What do we really know? J Allergy Clin Immunol 2015;136:38–48.

3. Dahl R, Roberts G, de Blic J, et al. SQ grass sublingual allergy immunotherapy tablet for disease‑modifying treatment of grass pollen allergic rhinoconjunctivitis. Allergy Asthma Proc 2016;37:92–104.

4. De Blay F, Kuna P, Prieto L, et al. SQ‑HDM SLIT‑tablet (ALK) in treatment of asthma – post hoc results from a randomised trial. Respir Med 2014;108:1430–1437.

5. Demoly P, Emminger W, Rehm D, et al. Effective treatment of house dust mite‑induced allergic rhinitis with 2 doses of the SQ HDM SLIT‑tablet: Results from a randomized, double‑blind, placebo‑controlled phase III trial. J Allergy Clin Immunol 2016;137:444–451.

6. Durham SR, Emminger W, Kapp A, et al. Long‑term clinical efficacy in grass pollen‑induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ‑standardised grass allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2010;125:131–138.

7. Durham SR, Emminger W, Kapp A, et al. SQ‑standardized sublingual grass immunotherapy: Confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2012;129:717–725.

8. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2016. http://www.ginaasthma. org. Accessed 16 Aug 2016.

9. Holt PG, Rowe J, Kusel M, et al. Toward improved prediction of risk for atopy and asthma among preschoolers: a prospective cohort study. J Allergy Clin Immunol 2010;125:653–659.

10. Hrubisko M, Spicak V. Allergen immunotherapy in polysensitized patient. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2016;48:69–76.

11. Hrubiško M, Krčmová I. Roztočová alergie – lze léčit lépe? Alergie 2019;4:245–253.

12. Lau S, Illi S, Sommerfeld C, et al. Early exposure to house‑dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Multicentre Allergy Study Group. Lancet 2000;356:1392–1397.

13. Mosbech H, Deckelmann R, de Blay F, et al. Standardized quality (SQ) house dust mite sublingual immunotherapy tablet (ALK) reduces inhaled corticosteroid use while maintaining asthma control: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2014;134:568–575.

14. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Allergic Rhinoconjunctivitis. Allergy 2018;73:765–798.

15. Valovirta E, Petersen TH, Piotrowska T, et al. Results from the 5‑year SQ grass SLIT‑tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J Allergy Clin Immunol 10.1016/j.jaci.2017.06.014.

16. Virchow JC, Backer V, Kuna P, et al. SQ‑HDM SLIT‑tablet is effective in the treatment of allergic asthma: results from a DBPC phase III trial (MITRA). JAMA 2016;315:1715–1725.

17. Wahn U. Preventing new sensitization and asthma onset by allergen immunotherapy: The current evidence. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2017;17:443–446.

18. Zielen S, Deviller P, Heinrich J, et al. Sublingual immunotherapy provides long‑term relief in allergic rhinitis and reduces the risk of asthma: A retrospective, real‑world database analysis. Allergy 2018;73:165–177.

Zdroj: MT