Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pondělí 25. květen 2020 | Svátek má Viola
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Srdeční amyloidóza – klinická manifestace a diagnostika

Srdeční amyloidóza – klinická manifestace a diagnostika

Medicína po promoci 02/2020
22.05.2020 13:52
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Renáta Aiglová, prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, FACC, MBA, MUDr. Pavla Flodrová

SOUHRN Srdeční amyloidóza je onemocnění s variabilním klinickým obrazem. V důsledku nespecifických symptomů je toto onemocnění zároveň velmi nebezpečné. Součástí klinického obrazu mohou být známky srdečního selhání, arytmie, náhlá srdeční smrt, ale také extrakardiální projevy, které zahrnují neuropatii, známky renálního postižení či postižení muskuloskeletálního aparátu. Včasná diagnostika a zahájení specifické léčby jsou stěžejní pro ovlivnění nepříznivé prognózy těchto pacientů. Klíčová slova: AL amyloidóza / transthyretinová amyloidóza / srdeční selhání / neuropatie SUMMARY Cardiac amyloidosis is a disease with variable clinical picture. Due to non‑specific symptoms, the disease is also very dangerous. The clinical picture may include signs of heart failure, arrhythmia, sudden cardiac death, but also extracardiac manifestations, including neuropathy, signs of renal involvement, or musculoskeletal involvement. Early diagnosis and initiation of specific treatments are crucial to influencing the adverse prognosis of these patients. Key words: AL‑amyloidosis / transthyretin‑amyloidosis / heart failure / neuropathy

Amyloidóza je heterogenní onemocnění, které je způsobeno depozicí fibril amyloidu v extracelulárním prostoru orgánů a v měkkých tkáních a alteruje tak jejich funkci. Mezi časté projevy tohoto onemocnění patří i kardiální postižení, kdy dochází k depozici amyloidu v extracelulárním prostoru myokardu. I když je známo mnoho typů amyloidózy, je převážná část klinicky manifestních případů kardiálního postižení (více než 95 %) způsobena transthyretinovou amyloidózou nebo AL amyloidózou. 1 Vzácně může být amyloidní kardiomyopatie způsobena AA amyloidózou (SAA protein) nebo ApoA1 amyloidózou (apolipoprotein A1). Transthyretinová amyloidóza (TTR amyloidóza) je důsledkem depozice transthyretinu, dříve známého jako prealbumin. Tento protein syntetizovaný v játrech cirkuluje ve formě tetrameru a slouží k transportu hormonů štítné žlázy a retinolu. U TTR amyloidózy dochází k disociaci těchto tetramerů na monomery a oligomery a k následné tvorbě depozit amyloidu. Hereditární TTR amyloidóza (ATTRm) je způsobena genetickou mutací, která vede k nestabilitě struktury tetrameru transthyretinu. V současné době je známo více než 120 mutací transthyretinu. U wild‑type TTR amyloidózy (ATTRwt), známé také jako senilní TTR amyloidóza, dochází k depozici wild‑type transthyretinu. Prevalence ATTRwt stoupá s věkem a převážná část pacientů je starších 60 let.2 ATTRwt je považována za poddiagnostikovanou příčinu srdečního selhání. V kohortě pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí levé komory byla prevalence tohoto onemocnění 13 %.3 Ve studii s pacienty s těžkou aortální stenózou řešenou TAVI (transkatétrová implantace aortální chlopně) byla prevalence ATTRwt 16 %.4 Senilní TTR amyloidóza byla dlouho považována za onemocnění, které postihuje převážně muže. Recentní studie však prokazují, že mezi pacienty s tímto onemocněním je signifikantní počet žen.5 U AL amyloidózy je amyloid tvořen fragmenty lehkých řetězců imunoglobulinů. V patologické klasifikaci bývá označována jako primární amyloidóza. AL amyloidóza je onemocněním starších dospělých. Průměrný věk nemocných je 64 let a méně než 5 % pacientů je mladších 40 let; 65–70 % procent nemocných jsou muži.1 KLINICKÁ MANIFESTACE Klinická manifestace amyloidózy je variabilní v závislosti na poškození cílového orgánu. Variabilní fenotyp a nespecifické příznaky stojí za obtížnou diagnostikou tohoto onemocnění. Systémová AL amyloidóza může postihnout játra, ledviny, autonomní a periferní nervový systém, plíce a srdce. Při onemocnění AL amyloidózou je infiltrace myokardu přítomna u velké části pacientů (50–70 %) a ovlivňuje jejich prognózu.6 TTR amyloidóza se může manifestovat kardiálním postižením, mnohdy izolovaným. Častěji ale u těchto pacientů vídáme projevy polyneuropatie, syndromu karpálního tunelu, stenózu míšního kanálu či rupturu šlachy m. biceps brachii. Kardiální postižení se typicky projevuje symptomy a známkami, jako jsou otoky dolních končetin, zvýšená náplň krčních žil, kongesce jater, ascites, dušnost, které jsou způsobeny restriktivní kardiomyopatií. Projevy nízkého srdečního výdeje jsou již známkou pokročilého onemocnění. Nemocní s kardiální amyloidózou se mohou prezentovat synkopami nebo presynkopami, které mohou být způsobeny bradyarytmiemi, pokročilou atrioventrikulární (AV) blokádou či komorovými arytmiemi. U pacientů s TTR amyloidózou jsou častěji přítomny převodní poruchy, které mnohdy vyžadují implantaci kardiostimulátoru. Naproti tomu pacienti s AL amyloidózou zřídka vyvinou AV blokádu vyššího stupně či symptomatický sick sinus syndrom.7 Extrakardiální projevy jsou variabilní v závislosti na typu amyloidózy. Klinická manifestace AL amyloidózy zahrnuje nespecifické symptomy (nechutenství, ztrátu hmotnosti) stejně jako více specifické symptomy a známky – postižení ledvin (asymptomatická proteinurie, nefrotický syndrom), periferní neuropatie, syndrom karpálního tunelu, postižení gastrointestinálního traktu (hepatomegalie, krvácení do gastrointestinálního traktu), makroglosie, purpura (včetně periorbitální purpury) a krvácivé diatézy. U pacientů s TTR amyloidózou bývá běžný syndrom karpálního tunelu, stenóza míšního kanálu nebo ruptura m. biceps brachii. Anamnestický údaj o syndromu karpálního tunelu bývá u těchto pacientů častý a mnohdy bývá toto postižení bilaterální. V kohortě starších pacientů, kteří podstoupili dekompresi karpálního tunelu, byla depozita wild‑type transthyretinu nalezena u jedné třetiny z nich.8 Ruptura šlachy m. biceps brachii postihuje nejčastěji dominantní končetinu. Nicméně v single‑centre studii zaměřené právě na tento příznak byl nález ruptury šlachy m. biceps brachii potvrzen u jedné třetiny z celkového počtu 111 pacientů s TTR kardiomyopatií a u jedné čtvrtiny pacientů byl tento nález přítomen bilaterálně. 9 DIAGNOSTIKA Diagnostika tohoto onemocnění by měla zahrnovat základní laboratorní vyšetření, EKG, zobrazovací metody a bioptické vyšetření. Laboratorní vyšetření pomáhají k určení závažnosti postižení jednotlivých orgánů a k odlišení jednotlivých typů amyloidóz (průkaz monoklonální produkce patologického proteiny v séru a moči, poměr volných lehkých řetězců). Natriuretické peptidy a hodnoty srdečních troponinů bývají u pacientů s kardiální amyloidózou běžně zvýšené, u pacientů s TTR amyloidózou mírně, naopak u pacientů s AL amyloidózou výrazně. To bývá asociováno s kardiotoxickým efektem lehkých řetězců. Na EKG může být nález nízké voltáže, mohou být prokázány převodní poruchy či fibrilace síní. U pacientů s TTR amyloidózou bývají poměrně častým nálezem raménkové blokády. Iniciální zobrazovací metodou by měla být echokardiografie. Pro amyloidózu srdce je základním nálezem hypertrofie levé komory se zvýšenou echogenitou myokardu, která v literatuře bývá popisována jako „obraz hvězdného nebe“, hypertrofie volné stěny pravé komory a interatriálního septa, perikardiální výpotek. V časných stadiích onemocnění již bývá přítomna diastolická dysfunkce, zatímco systolická dysfunkce naopak bývá pozdnějším nálezem. Magnetická rezonance srdce s hodnocením pozdního sycení gadoliniem (LGE, late gadolinium enhancement) poskytuje detailnější informace o struktuře myokardu (kvantifikace hypertrofie levé komory) a jeho funkci, dokáže detekovat amyloidózu v časných fázích (ještě před rozvojem hypertrofie levé komory). Nicméně magnetická rezonance nedokáže odlišit jednotlivé typy amyloidóz. Ve studiích porovnávajících LGE s nálezy z endomyokardiální biopsie a echokardiografie byla senzitivita LGE pro amyloidózu 85 % a specificita 92 %.10 Pro identifikaci TTR amyloidózy je klíčovou zobrazovací metodou scintigrafie pomocí 99mTc‑3,3‑difosfono‑1,2‑propanodikarboxalové kyseliny (99mTc‑DPD scan, obr. 4), kde jsou nálezy dále stratifikovány za pomoci Perugini staging systému. Stupeň 0 znamená, že není přítomno vychytávání radiofarmaka v myokardu a kostní signál je normální. V případě stupně 1 je přítomno vychytávání v myokardu, ale menší intenzity než v kostech. Tento nález může být doložen u různých typů amyloidózy, a měla by tedy být následně provedena endomyokardiální biopsie. Pro stupeň 2 je typický signál z myokardu stejné nebo větší intenzity než kostní signál. U stupně 3 je přítomna srdeční absorpce s hodně oslabeným nebo chybějícím signálem z kostí. Stupeň 2 nebo 3 jsou vysoce specifické pro TTR amyloidózu. V případě těchto nálezů není tedy bezpodmínečně vyžadováno provedení endomyokardiální biopsie, vždy by však mělo následovat genetické vyšetření k odlišení ATTRm od ATTRwt. Endomyokardiální biopsie je základní diagnostickou metodou v diferenciální diagnostice kardiální amyloidózy. Není však vyžadována, pokud při scintigrafii bylo prokázáno kardiální postižení při současné absenci monoklonálního proteinu. V ostatních případech je provedení endomyokardiální biopsie s následným histologickým a imunohistochemickým vyšetřením nezbytné. Mikroskopické vyšetření tkáně infiltrované amyloidem ukazuje hyalinní depozita v extracelulárním prostoru. Základními jsou barvení červení Kongo (obr. 1) a Saturnovou červení (obr. 2). V polarizačním vyšetření je charakteristickým nálezem pro amyloid birefringence tzv. apple‑green vzhledu při barvení pomocí červeně Kongo (obr. 1B). Pro přesné určení typu depozit amyloidu je stěžejní imunohistochemické vyšetření (obr. 3A,B). LÉČBA Léčba kardiální amyloidózy spočívá nejenom ve specifické terapii amyloidózy, ale také v terapii srdečního selhání či v léčbě poruch rytmu. Specifická terapie Průměrná doba přežití pacientů s AL amyloidózou a srdečním selháním je čtyři až šest měsíců. Nicméně časná diagnostika a současné chemoterapeutické režimy mohou přežití signifikantně prodloužit.11 Specifická terapie zahrnuje chemoterapii a/nebo autologní transplantaci kostní dřeně. Cílem terapie je dosáhnout 90% nebo větší redukce koncentrace volných lehkých řetězců v séru. Intenzita a typ terapie jsou voleny v závislosti na rozsahu orgánového postižení. Nejběžnějšími iniciálními chemoterapeutickými schématy jsou režimy s bortezomibem, jako je kombinace bortezomib, cyklofosfamid a dexamethason. Tento režim je superiorní ke staršímu režimu melphalan s prednisonem. Srdeční selhání funkční třídy NYHA (New York Heart Association) III nebo IV je obecně považováno za kontraindikaci autologní transplantace kostní dřeně. Specifická léčba TTR amyloidózy doznala v poslední době mnoha změn. Donedávna byla jedinou specifickou terapií vrozené formy TTR amyloidózy transplantace jater. V současné době probíhá několik studií se specifickými léčivy pro TTR amyloidózu, jejich efekt na kardiovaskulární aparát nebyl ještě prokázán. Léčiva specifická pro léčbu TTR amyloidózy působí na různých úrovních vzniku depozit amyloidu – inhibice exprese genu TTR (patisiran, inotersen), stabilizace tetramerů (tafamidis), inhibice agregace a disrupce oligomerů (epigalokatechin‑3‑galát), degradace a reabsorpce fibril amyloidu (kombinace doxycyklinu a kyseliny tauroursodeoxycholové). V praxi byla dosud využívána kombinace doxycyklinu a kyseliny tauroursodeoxycholové. Tato kombinace byla ve studiích se zvířecími modely zodpovědná za kompletní clearance z tkání. Malá studie fáze II s 28 pacienty s TTR amyloidózou nicméně přinesla vzhledem k vysokému počtu přerušení léčby obtížně interpretovatelné výsledky. Léčba byla přerušena zejména pro vedlejší účinky a také pro selhání (definováno jako zvýšení koncentrace NTpro‑BNP o více než 30 %).12 Novou specifickou léčbu TTR amyloidózy představuje tafamidis, malá molekula, která inhibuje disociaci tetramerů transthyretinu a tím redukuje tvorbu amyloidu. Nejprve byl testován u pacientů s polyneuropatií, v multicentrické randomizované studii ATTR‑ACT byl prokázán pozitivní efekt i u pacientů s kardiomyopatií. Ve srovnání s placebem došlo při podávání tafamidisu k signifikantní redukci mortality a ke snížení počtu hospitalizací z kardiovaskulárních příčin. Bylo prokázáno zlepšení kvality života a šestiminutového testu chůze.13 Léčba srdečního selhání U pacientů s amyloidózou srdce je vzhledem k patofyziologii tohoto onemocnění přístup k léčbě srdečního selhání odlišný. Amyloidní infiltrace vede k poruše plnění v důsledku snížené compliance levé komory. V pokročilých stadiích onemocnění dochází k poklesu ejekční frakce levé komory. Infiltrace síní může těžce poškodit atriální kontraktilitu a tím dále zhoršit plnění komor. Kombinace těchto změn vede ke snížení tepového objemu a srdečního výdeje a k výraznému zvýšení intrakardiálních tlaků. Nezastupitelné místo v terapii srdečního selhání mají kličková diuretika. V případě přítomnosti otoků nebo v případě akutní dekompenzace by mělo být zváženo zahájení léčby těmito přípravky. Rovněž terapie antagonisty aldosteronu má významnou roli a bývá dobře tolerována. Ačkoli byl při podávání betablokátorů v léčbě pacientů se srdečním selháním prokázán mortalitní benefit, u nemocných s kardiální amyloidózou je tomu naopak. Medikace betablokátorů u těchto pacientů může vést ke zhoršení srdečního selhání, jelikož srdeční výdej je závislý na srdeční frekvenci v důsledku nízkého fixovaného tepového objemu. Bezpečnost a účinnost inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátorů receptorů pro angiotenzin (ARB) je u pacientů s amyloidózou srdce nejistá. Nemáme k dispozici klinické studie a tato terapie by vzhledem k riziku hypotenze měla být vedena za kontroly krevního tlaku. Amyloidní fibrily se váží na digoxin a tato interakce má za následek riziko intoxikace digitalisem. Navzdory tomu může být digoxin opatrně užíván u pacientů s fibrilací síní. Blokátory kalciového kanálu (verapamil, diltiazem) jsou u srdeční amyloidózy neefektivní. Navíc jsou tato léčiva kontraindikována pro svůj negativně inotropní efekt. U pacientů s těžkou systolickou dysfunkcí levé komory (EF LK ≤ 35 %) je jako primárně preventivní indikována implantace kardioverteru‑defibrilátoru (ICD). Transplantace srdce je pro pacienty se senilní TTR amyloidózou vzhledem k vysokému věku kontraindikována. Nicméně u několika případů, kdy byla TTR amyloidóza diagnostikována v mladším věku, byla propsána úspěšná transplantace srdce. Hereditární TTR amyloidóza je častější u mladších pacientů, pokud tito nemocní netrpí těžkou neuropatií, může být u nich zvážena indikace transplantace srdce či kombinovaná transplantace srdce a jater. Velká část pacientů s AL amyloidózou trpí významným extrakardiálním postižením, a nejsou tedy vhodnými kandidáty transplantace srdce. V jedné sérii případů měla izolované kardiální postižení jen čtyři procenta pacientů. Počáteční zkušenosti s transplantací srdce u nemocných s AL amyloidózou ukázaly, že onemocnění může progredovat do dalších orgánů anebo se vrátit do transplantovaného srdce. Transplantace srdce pro AL amyloidózu by měla být následována chemoterapií a autologní transplantací kostní dřeně během 12 měsíců.14,15 Implantace mechanických srdečních podpor je u pacientů s amyloidózou srdce možná, bývá k ní však přistoupeno zřídka. Důvodem jsou technické těžkosti a vysoká krátkodobá mortalita u pacientů s projevy restriktivní kardiomyopatie. Užití total arteficial heart bylo popsáno u jednoho pacienta se senilní TTR amyloidózou v indikaci bridge‑to‑transplant. 16,17 Léčba fibrilace síní U pacientů s fibrilací síní s rychlou odpovědí komor může být s opatrností užita malá dávka betablokátoru s digoxinem. Navzdory těžce poškozené síňové kontraktilitě může dojít ke klinickému zlepšení, pravděpodobně díky úpravě srdeční frekvence. Užití amiodaronu ke kontrole rytmu bývá u pacientů s amyloidózou srdce dobře tolerováno. Zkušenost s katetrizační ablací fibrilace síní je u těchto pacientů omezená. V kohortě 26 pacientů bylo zaznamenáno zmírnění klinických symptomů, ale bez ovlivnění mortality.18 U pacientů s kardiální amyloidózou, kteří vyvinou fibrilaci síní, by vzhledem k vysokému riziku tromboembolismu měla být zvážena antikoagulační terapie bez ohledu na skóre CHA2DS2VASc (škála užívaná k hodnocení rizika vzniku tromboembolických komplikací u pacientů s fibrilací síní).19 Léčba poruch rytmu Pacienti s amyloidózou srdce jsou v důsledku infiltrace myokardu amyloidem ohroženi vysokým rizikem vzniku převodních poruch. Ve studii s pacienty s TTR amyloidózou došlo během 45měsíčního sledování k rozvoji AV blokády vyššího stupně u 24 z 95 pacientů (25 %).20 Náhlá srdeční smrt v důsledku komorových arytmií u pacientů s kardiální amyloidózou má vysokou incidenci. Ve studii zahrnující 53 pacientů s amyloidózou srdce, kteří měli implantován ICD z primárně i sekundárně preventivní indikace, byly během jednoho roku po implantaci dokumentovány výboje ICD ve 32 %. ICD terapie byly častější u pacientů, u nichž byla implantace provedena ze sekundárně preventivní indikace.21,22 ZÁVĚR Srdeční amyloidóza je onemocnění s variabilním klinickým obrazem, které je vzhledem ke svým nespecifickým příznakům nebezpečné, a v důsledku toho je spojeno se špatnou prognózou. Pacienti s tímto onemocněním vyžadují multioborový a individuální přístup. Léčba cílí jednak na symptomy amyloidózy a přidružená onemocnění, ale také specificky na patofyziologické mechanismy vzniku amyloidózy. Efekt léčby je však nepochybně ovlivněn včasností stanovení diagnózy a tím i zahájení léčby. Precizní a včasná diagnostika společně s vhodně zvolenou terapií umožňují nejenom ovlivnění mortality, ale také zlepšení kvality života našich pacientů.

LITERATURA 1. Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemicLal identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 2016;23:209–213. 2. Ruberg FL, Berk JL. Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation 2012;126:1286–300. 3. González‑López E, Gallego‑Delgado M, Guzzo‑Merello G, et al. Wild‑type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2015;36:2585– 2594. 4. Castano A, Narotsky DL, Hamid N, et al. Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement. Eur Heart J 2017;38:2879–2887. 5. González‑López E, Gagliardy C, Dominguez F, et al. Clinical characteristics of wild‑type transthyretin cardiac amyloidosis: disproving myths. Eur Heart J 2017;38:1895–1904. 6. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583–592. 7. Mathew V, Olson LJ, Gertz MA, Hayes DL. Symptomatic conduction system disease in cardiac amyloidosis. Am J Cardiol 1997;80:1491–1492. 8. Sekijima Y, Uchiyama S, Tojo K, et al. High prevalence of wild‑type transthyretin deposition in patienty with idiopathic carpal tunnel syndrome: a common cause of carpal tunnel syndrome in the elderly. Hum Pathol 2011;42:1785–1791. 9. Geller HI, Singh A, Alexander KM, et al. Association Between Ruptured Distal Biceps Tendon and Wild‑Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis. JAMA 2017;318:962–963. 10. Zhao L, Tian Z, Fang Q. Diagnostic accuracy of cardiovascular magnetic resonance for patients with suspected cardiac amyloidosis: a systematic review and meta‑analysis. BMC Cardiovasc Disord 2016;16:129. 11. Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, et al. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis. Circulation 2017;135:1357–1377. 12. Obici L, Cortese A, Lozza A, et al. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid 2012;19:34–36. 13. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018;379:1007–1016. 14. Kpodonu J, Massad MG, Caines A, Geha AS. Outcome of heart transplantation in patients with amyloid cardiomyopathy. J Heart Lung Transplant 2005;24:1763–1765. 15. Dubrey SW, Burke MM, Hawkins PN, Banner NR. Cardiac transplantation for amyloid heart disease: the United Kingdom experience. J Heart Lung Transplant 2004;23:1142–1153. 16. Swiecicki PL, Edwards BS, Kushwaha SS, et al. Left ventricular device implantation for advanced cardiac amyloidosis. J Heart Lung Transplant 2013;32:563–568. 17. Patel SR, Saeed O, Naftel D, et al. Outcomes of restrictive and hypertrophic cardiomyopathies after LVAD: an INTERMACS analysis. J Card Fail 2017;23:859–867. 18. Tan NY, Mohsin Y, Hodge DO, et al. Catheter Ablation for Atrial Arrhythmias in Patients With Cardiac Amyloidosis. J Cardiovasc Electrophysiol 2016;27:1167–1173. 19. Feng D, Edwards WD, Oh JK, et al. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis. Circulation 2007;116:2420–2426. 20. Algalarrondo V, Dinanian S, Juin C, et al. Prophylactic pacemaker implantation in familial amyloid polyneuropathy. Heart Rhythm 2012;9:1069–1075. 21. Lin G, Dispenzieri A, Kyle R, Grogan M, Brady PA. Implantable cardioverter defibrillators in patients with cardiac amyloidosis. J Cardiovasc Electrophysiol 2013;24:793–798. 22. Dhoble A, Khasnis A, Olomu A, Thakur R. Cardiac amyloidosis treated with an implantable cardioverter defibrillator and subcutaneous array lead system: report of a case and literature review. Clin Cardiol 2009;32:E63–E65.



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky