Biologická léčba - Management biologické léčby u pacientek s roztroušenou sklerózou

SOUHRN

S přibývajícími poznatky, a především s přibývajícími léčebnými možnostmi je nutné poskytovat odborné veřejnosti nové informace. V následujícím textu uvádíme historický vývoj poznatků o vzájemném vlivu roztroušené sklerózy (RS) a gravidity. Studie zatím svědčí o tom, že se pacientům v plodném věku nedostává pravdivých informací. Gravidita podle současných studií nepředstavuje akceleraci aktivity RS ani ohrožení plodu. Nejdůležitější je, aby došlo ke stabilizaci RS před koncepcí. Samo těhotenství nepředstavuje rizikový faktor ani pro ženu s RS, ani pro dítě. Po porodu sice dochází ke zvýšení aktivity onemocnění, ale v dalším průběhu se dostává na úroveň před graviditou. Důležité je znát, jak jednotlivé léčivé přípravky (DMD, disease modifying drugs) mohou ovlivňovat vývoj plodu. Zatím existuje dostatek dat o bezpečnosti u glatiramer acetátu (přes 7 000 exponovaných gravidit) a interferonu beta (IFNβ, 2 000 těhotenství). Při převažujícím přínosu pro matku je možné za určitých podmínek podávat natalizumab, u ostatních přípravků je nutné postupovat individuálně, ale držitelé rozhodnutí o registraci vesměs doporučují léky nepodávat v těhotenství, nebo jsou tyto přípravky dokonce přísně kontraindikované. Níže uvedené informace se týkají především relabující‑remitující RS (RR‑RS), u progresivních forem zatím není názor expertů konzistentní.

Klíčová slova: roztroušená skleróza · gravidita · disease modifying drugs

SUMMARY

With increasing knowledge and especially increasing treatment options, it is necessary to provide new information to the healthcare professional. We present the historical development of knowledge about the mutual influence of multiple sclerosis (MS) and pregnancy in the following text. Meanwhile, the study suggests that patients of childbearing age do not receive true information. According to current studies, pregnancy does not represent an acceleration of MS activity or a risk to the foetus. The most important issue is stabilizing activity MS before conception. Pregnancy alone is neither a risk factor for a woman with MS nor for her child. After birth, the activity of the disease increases, but in the following course it reaches pre‑pregnancy level. It is important to know how drug modifying drugs (DMDs) can affect foetal development. So far, there is robust data on glatiramer acetate (over 7,000 exposed pregnancies) and interferon beta (IFNβ, 2,000 pregnancies). In the case of the predominant benefit to the mother may be used natalizumab under certain conditions, other products should be treated individually, but marketing authorization holders generally recommend not to use during pregnancy or are even severely contraindicated. The information below mainly relates to relapsing‑remitting MS (RR‑MS), but information about the progressive forms are not yet consistent.

Key words: multiple sclerosis · pregnancy · disease modifying drugs

HISTORIE

Těhotenství se pacientkám s RS nedoporučovalo až do přelomu tisíciletí. První vlaštovkou, která naznačovala, že by gravidita pro pacientky s RS nemusela být riziková ve smyslu zvýšení aktivity onemocnění, byla publikace Isabelle Korn‑Lubetzki v roce 1984.¹ Při sledování 338 pacientek byly zaznamenány pouze dva relapsy v průběhu gravidity (3. trimestr), což po statistickém zhodnocení potvrdilo dramatický pokles počtu relapsů oproti období před graviditou. V poporodním období došlo ke zvýšenému výskytu relapsů. Následovala práce Christiana Confavreuxe (1998) se závěrem zcela totožným.² Za průlomovou lze označit často citovanou práci Vukušićové,³ která v prospektivní multicentrické studii s 227 gravidními pacientkami, u nichž byla diagnóza RR‑RS stanovena minimálně jeden rok před koncepcí a které porodily v termínu živé dítě, prokázala, že těhotenství nezhoršuje průběh RS. V průběhu gravidity došlo naopak ke zmírnění aktivity. V průběhu tří měsíců po porodu počet relapsů mírně stoupl a v následujících 21 měsících byl anualizovaný relaps rate mírně, avšak nesignifikantně nižší než před graviditou. I přes mírný nárůst počtu relapsů v prvních třech měsících po porodu nezaznamenalo 72 % žen žádný relaps. U žen s vyšší aktivitou RS před začátkem gravidity a v jejím průběhu bylo vyšší riziko relapsů i v poporodním období. Stejnou korelaci vykazovaly potvrzená progrese disability, vzrůstající relaps rate a vyšší skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale). Naopak epidurální analgezie ani kojení nevykazovaly prediktivní riziko.

RS A ASISTOVANÁ REPRODUKCE

Již v roce 2007 uveřejnili Laplaud a kol. studii,⁴ v níž zpracovávali jedenáctileté údaje z 13 univerzitních databází. Celkem 32 žen s RS absolvovalo 70 cyklů IVF (in vitro fertilization), v nichž byla 48krát provedena stimulace podle protokolu „long“ s agonisty GnRH (gonadotropin‑releasing hormone, gonadotropin uvolňující hormon) a 19krát s antagonisty GnRH. V prvních třech měsících po IVF bylo signifikantně vyšší riziko relapsu RS (RR 1,60 vs. 0,80). Významně vyšší bylo riziko po stimulaci s agonisty GnRH v „dlouhém“ protokolu (p = 0,025; Wilcoxon pair test). Correale a kol.⁵ uveřejnili v roce 2012 výsledky pozorování u souboru 16 pacientek s RS, které podstoupily celkem 26 cyklů IVF se stimulací výlučně agonisty GnRH (nikoli antagonisty). K relapsu RS došlo v 58 % v prvních třech měsících po IVF a prokázalo se devítinásobně vyšší riziko aktivity onemocnění na magnetické rezonanci (MRI). V 73 % případů exacerbací se jednalo o nové symptomy a ve 27 % došlo ke zhoršení preexistujících symptomů. České doporučené postupy proto dávají přednost použití antagonistů GnRH při IVF u pacientek s RS.⁶

SOUČASNÁ DOPORUČENÍ PRO PACIENTKY S RS

Recentně uveřejněná doporučení mezinárodního panelu expertů⁷ na základě v současnosti již robustních dat o vlivu RS na graviditu a naopak o vlivu těhotenství na RS stručně shrnuje následující tabulka 1. Informace se vztahují na pacientky s RR‑RS. Na problematiku progresivních forem a těhotenství neexistuje konzistentní názor.

Závěrem rozsáhlejší publikace autoři uzavírají, že RS není kontraindikací těhotenství. Výsledky jsou zcela srovnatelné s obecnou populací. Velmi důležité je, aby všichni pacienti v plodném věku dostali správné informace od neurologů, gynekologů i praktických lékařů.

BRITŠTÍ NEUROLOGOVÉ O DMD A GRAVIDITĚ

Doporučení Asociace britských neurologů ohledně těhotenství u roztroušené sklerózy obsahuje téměř totožná obecná opatření, a navíc podrobnou analýzu problematiky DMD z hlediska bezpečnosti v těhotenství.8 Pro všechny léčebné možnosti platí zásada, že RS by měla být před těhotenstvím stabilizovaná (optimálně NEDA, no evidence of disease activity) a u žádného používaného přípravku by neměla být pozorována interference nebo interakce s přípravky hormonální antikoncepce. Doporučení se týká výhradně léků, které označujeme jako přípravky biologické léčby, nikoli často používaných imunosupresivních léků nebo cytostatik (například kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, mitoxantronu a dalších).

Z velmi podrobných závěrů vybíráme nejzásadnější informace.

INJEKČNÍ LÉKY PRVNÍ LINIE (GA A IFNß)

• Nepůsobí změny plodnosti, není pozorován vliv na riziko spontánních potratů.
• Jsou bezpečné až do koncepce.
• Není důvod ukončovat neplánovanou graviditu pro expozici těmto DMD.
• Protože riziko relapsů v průběhu gravidity klesá, není nutné, aby všechny ženy zůstaly v léčbě GA a IFNβ. U žen, které léčbu potřebují i v těhotenství, neexistuje důkaz škodlivosti této léčby pro plod. Výhodou trvalé léčby je snížení rizika relapsu po porodu.
• Pokud se přeruší aplikace GA a IFNβ, pak obnova plné účinnosti po opětovném zavedení léčby těmito přípravky trvá několik měsíců (po porodu).
• Podle souhrnu informací o přípravku (SPC) je možné aplikovat GA i IFNβ v graviditě, když riziko pro matku převýší možné riziko pro dítě.
• Kojení je nutno posuzovat individuálně podle stavu matky.

NATALIZUMAB

• Natalizumab nevede ke snížení plodnosti a k vrozeným anomáliím.
• Otázkou k diskusi je, zda v době těhotenství léčbu natalizumabem přerušit, nebo ponechat:
• U žen s vysokou aktivitou RA nemusí být těhotenství dostatečnou ochranou před relapsy.
• Po vysazení léčby existuje riziko rebound fenoménu (za 12–16 týdnů po vysazení), a to i v průběhu těhotenství.
• Přes nedostatečné informace nejsou pozorovány vrozené vady u novorozenců. Nedávné studie poukazují na možné zvýšené riziko spontánního abortu, ale rozdíly oproti běžné populaci nebyly statisticky významné.
• Natalizumab neprostupuje placentární bariérou v prvním trimestru, ale ve druhém a třetím je placentou aktivně přenášen. K minimalizaci expozice doporučuje panel expertů podat poslední dávku asi v 34. týdnu gravidity a léčbu zahájit co nejdříve po porodu, pokud možno za 8–12 týdnů po poslední dávce, aby se předešlo vzniku rebound fenoménu. Expozice natalizumabu může vést k malým hematologickým změnám u novorozence. V těhotenství se prodlužuje interval mezi infuzemi na 8 týdnů, což podle studií nesnižuje účinnost léčby (přestože je toto podání off-label).
• Panel doporučuje monitorovat MRI kvůli možnosti vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) i v graviditě, i když do uveřejnění doporučení se tento případ nevyskytl.
• Natalizumab přestupuje do mateřského mléka a toto množství vzrůstá v čase. Podle SPC se kojení při léčbě natalizumabem nedoporučuje, ale panel expertů se domnívá, že množství účinné látky v mateřském mléce nemůže mít na dítě systémové účinky.

FINGOLIMOD

• Fingolimod nevede ke snížení plodnosti, k vrozeným anomáliím a ke zvýšenému riziku abortu.
• Neexistuje dostatek důkazů o bezpečnosti léčby fingolimodem v průběhu těhotenství, proto by neměl být užíván těhotnými.
• Léčbu fingolimodem je třeba ukončit 2 měsíce před plánovanou koncepcí, ev. zvážit jiný způsob léčby.
• Pacientka musí být informována, že musí ukončit léčbu i v případě neplánovaného těhotenství.
• Těhotenství s expozicí fingolimodu se považuje za vysoce rizikové, vyžadující prenatální péči gynekologů i pediatrů.
• Kojení je při léčbě fingolimodem kontraindikováno.

TERIFLUNOMID

• Teriflunomid snižuje počet spermií v ejakulátu, ale jeho obsah v ejakulátu může být příčinou nízké koncentrace teriflunomidu v ženském organismu.
• Před koncepcí je nutné snížit koncentraci teriflunomidu (eliminačním protokolem) na 0,02 mg/l (ve dvou měřeních v odstupu 2 týdnů). Po dosažení cílové koncentrace je nutné užívat antikoncepci ještě minimálně 6 týdnů. Teriflunomid má velmi dlouhý enterohepatální oběh. Po ukončení užívání je nutné bez aktivní eliminace používat účinnou antikoncepci po dobu dvou let.
• Teriflunomid ve zvířecím experimentu prokázal teratogenitu. Je na zvážení nabízet jej ženám v plodném věku.
• Při neplánovaném těhotenství je nutné podstoupit eliminační proceduru co nejdříve.
• Těhotenství s expozicí teriflunomidu se považuje za vysoce rizikové, vyžadující prenatální péči gynekologů i pediatrů.
• Kojení je při léčbě teriflunomidem kontraindikováno.

DIMETYL FUMARÁT (DMF)

• DMF nesnižuje účinnost a spolehlivost hormonální antikoncepce, ale pro zažívací nežádoucí účinky a sníženou absorpci hormonů se doporučuje v počátcích léčby DMF používat ještě další antikoncepční metodu nebo metodu nezávislou na vstřebávání ze zažívacího traktu.
• DMF nevede ke snížení plodnosti, k vrozeným anomáliím a ke zvýšenému riziku abortu.
• Máme jen omezené informace o bezpečnosti DMF v průběhu těhotenství, proto se doporučuje při jeho podávání používat účinnou antikoncepci. Při těhotenství je nutné pečlivě vážit poměr rizika k přínosu.
• Panel expertů doporučuje při užívání DMF nekojit.

OKRELIZUMAB

• Podle SPC se doporučuje těhotenství za 12 měsíců po poslední infuzi.
• Okrelizumab přestupuje přes placentární bariéru, ale o jeho vlivu na graviditu jsou jen omezené informace. Může působit depleci B lymfocytů plodu a novorozence, proto se doporučuje monitorovat krevní obraz a neočkovat živými a živými atenuovanými vakcínami do doby obnovy normálního počtu lymfocytů.
• Data o přestupu do mateřského mléka nejsou známa. Po dobu kojení by ženy neměly okrelizumab dostávat.

ALEMTUZUMAB

• Sérové koncentrace alemtuzumabu jsou po 30 dnech nedetekovatelné. Podle SPC by měly ženy po 4 měsíce od poslední infuze používat spolehlivou antikoncepci.
• Po 4 roky od léčby je u žen vyšší riziko autoimunitní tyreopatie (37 %), imunitní trombocytopenické purpury (1 %), Goodpastureova syndromu (0,1 %). Postižení štítné žlázy se v těhotenství může objevit jak u matky, tak u dítěte (například neonatální tyreotoxikóza). Dlouhodobá monitorace (v odstupu 3 měsíců) je nutná k včasné diagnostice poruch. Je nutné informovat porodníka o tom, že žena byla léčena alemtuzumabem, a seznámit jej s riziky, která z toho vyplývají.
• Fatální případy reakce štěpu proti hostiteli jsou známy u onkologických pacientů (současně léčených fludarabinem). Je‑li nutná transfuze krevních derivátů u těhotné nebo rodičky, měly by být u léčených nemocných použity ozářené přípravky.
• V době kojení je terapie alemtuzumabem kontraindikována.

KLADRIBIN

• Kladribin je inkorporován do řetězců DNA, inhibuje její syntézu a obnovu. Ve zvířecím experimentu vedl k odúmrti plodu a byl teratogenní po podání jak samičkám, tak samcům.
• Při léčbě kladribinem je nutné používat spolehlivou antikoncepci. Výrobce doporučuje používat dvojí metodu antikoncepce (hormonální i bariérovou) alespoň po 4 týdny po ročním terapeutickém pulzu. Otěhotnět je možné až po 6 měsících po poslední dávce.
• Muži užívající kladribin musejí varovat partnerku před teratogenními účinky terapie.
• Ve zvířecím experimentu byl pozorován vyšší počet nepohyblivých spermií. O vlivu na lidskou fertilitu nejsou dostupná data.
• Ženy, které otěhotní při léčbě kladribinem, jej musejí okamžitě přestat užívat. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu.
• Podle SPC je nutné používat ozářené krevní deriváty.
• Kojení je kontraindikováno rok po posledním dokončeném pulzu.

Závěrem autoři sdělují, že informací o bezpečnosti léčby v průběhu těhotenství přibývá. Jak neurologové, tak další ošetřující lékaři by měli novinky sledovat, aby mohli poskytnout svým pacientům tu nejlepší péči.

NOVÝ SIPONIMOD

Od uveřejnění dvou posledních prací byl pro použití v zemích Evropské unie schválen ještě siponimod, u něhož držitel rozhodnutí o registraci uvádí:⁹

• Siponimod je kontraindikován během těhotenství nebo u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají účinnou antikoncepci.
• Před zahájením léčby musejí být ženy ve fertilním věku informovány o riziku pro plod, musejí mít negativní těhotenský test a musejí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně 10 dní po jejím ukončení.
• Nejsou k dispozici žádné nebo jsou jen omezené údaje týkající se užití siponimodu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly siponimodem indukovanou embryotoxicitu a fetotoxicitu u potkanů a králíků a teratogenitu u potkanů, včetně ztráty plodu a malformací skeletu a vnitřních orgánů při expozičních koncentracích srovnatelných s expozicí u člověka při denní dávce 2 mg. Navíc, klinická zkušenost s jiným modulátorem receptoru pro sfingosin‑1‑fosfát naznačuje dvojnásobné zvýšení rizika vzniku závažných kongenitálních malformací při podávání během těhotenství v porovnání s podílem pozorovaným v běžné populaci.
• Není známo, zda se siponimod nebo jeho hlavní metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Siponimod a jeho hlavní metabolity jsou vylučovány do mléka potkanů. Siponimod nemá být užíván během kojení.

RITUXIMAB

Nutno ještě dodat, že u pacientek s RS nesmí být v těhotenství podáván rituximab (off‑label). Ke koncepci by mělo dojít až za 12 měsíců po poslední aplikaci. Po tuto dobu musí žena užívat spolehlivou antikoncepci. 10 Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková

LITERATURA

1. Korn‑Lubetzki I, et al. Activity of multiple sclerosis during pregnancy and puerperium. Ann Neurol 1984;16:229–231.

2. Confavreux C, el al. Rate of pregnancy‑related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 1998;339:285–291.

3. Vukusic S, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post‑partum relapse. Brain 2004;127(Pt 6):1353–1360.

4. Laplaud DA, et al. Increased risk of relapse in multiple sclerosis patients after ovarian stimulation for IVF. Gynecol Obstet Fertil 2007;35:1047–1050.

5. Correale J, et al. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Ann Neurol 2012;72:682–694.

6. Hanulíková P, Mardešić T. Roztroušená skleróza a těhotenství z pohledu gynekologa – možnosti asistované reprodukce. Česk Slov Neurol N 2019;82:155–159.

7. Coyle PK, et al. Management strategies for female patients of reproductive potential with multiple sclerosis: An evidence‑based review. Mult Scler Relat Disord 2019,32: 54–63.

8. Dobson R, et al. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: ‘Association of British Neurologists’ guidelines. Pract Neurol 2019;19:106–114.

9. SPC Mayzent, EMA. 13. ledna 2020.

10. SPC MabThera, EMA, poslední revize textu 27. února 2020.

Zdroj: MT