SOUHRN
S přibývajícími poznatky, a především s přibývajícími léčebnými možnostmi je nutné poskytovat odborné veřejnosti nové informace. V následujícím textu uvádíme historický vývoj poznatků o vzájemném vlivu roztroušené sklerózy (RS) a gravidity. Studie zatím svědčí o tom, že se pacientům v plodném věku nedostává pravdivých informací. Gravidita podle současných studií nepředstavuje akceleraci aktivity RS ani ohrožení plodu. Nejdůležitější je, aby došlo ke stabilizaci RS před koncepcí. Samo těhotenství nepředstavuje rizikový faktor ani pro ženu s RS, ani pro dítě. Po porodu sice dochází ke zvýšení aktivity onemocnění, ale v dalším průběhu se dostává na úroveň před graviditou. Důležité je znát, jak jednotlivé léčivé přípravky (DMD, disease modifying drugs) mohou ovlivňovat vývoj plodu. Zatím existuje dostatek dat o bezpečnosti u glatiramer acetátu (přes 7 000 exponovaných gravidit) a interferonu beta (IFNβ, 2 000 těhotenství). Při převažujícím přínosu pro matku je možné za určitých podmínek podávat natalizumab, u ostatních přípravků je nutné postupovat individuálně, ale držitelé rozhodnutí o registraci vesměs doporučují léky nepodávat v těhotenství, nebo jsou tyto přípravky dokonce přísně kontraindikované. Níže uvedené informace se týkají především relabující‑remitující RS (RR‑RS), u progresivních forem zatím není názor expertů konzistentní.
Klíčová slova: roztroušená skleróza·gravidita·disease modifying drugs
SUMMARY
With increasing knowledge and especially increasing treatment options, it is necessary to provide new information to the healthcare professional. We present the historical development of knowledge about the mutual influence of multiple sclerosis (MS) and pregnancy in the following text. Meanwhile, the study suggests that patients of childbearing age do not receive true information. According to current studies, pregnancy does not represent an acceleration of MS activity or a risk to the foetus. The most important issue is stabilizing activity MS before conception. Pregnancy alone is neither a risk factor for a woman with MS nor for her child. After birth, the activity of the disease increases, but in the following course it reaches pre‑pregnancy level. It is important to know how drug modifying drugs (DMDs) can affect foetal development. So far, there is robust data on glatiramer acetate (over 7,000 exposed pregnancies) and interferon beta (IFNβ, 2,000 pregnancies). In the case of the predominant benefit to the mother may be used natalizumab under certain conditions, other products should be treated individually, but marketing authorization holders generally recommend not to use during pregnancy or are even severely contraindicated. The information below mainly relates to relapsing‑remitting MS (RR‑MS), but information about the progressive forms are not yet consistent.
Key words: multiple sclerosis·pregnancy·disease modifying drugs
HISTORIE
Těhotenství se pacientkám s RS nedoporučovalo až do přelomu tisíciletí. První vlaštovkou, která naznačovala, že by gravidita pro pacientky s RS nemusela být riziková ve smyslu zvýšení aktivity onemocnění, byla publikace Isabelle Korn‑ ‑Lubetzki v roce 1984.1 Při sledování 338 pacientek byly zaznamenány pouze dva relapsy v průběhu gravidity (3. trimestr), což po statistickém zhodnocení potvrdilo dramatický pokles počtu relapsů oproti období před graviditou. V poporodním období došlo ke zvýšenému výskytu relapsů. Následovala práce Christiana Confavreuxe (1998) se závěrem zcela totožným.2 Za průlomovou lze označit často citovanou práci Vukušićové,3 která v prospektivní multicentrické studii s 227 gravidními pacientkami, u nichž byla diagnóza RR‑RS stanovena minimálně jeden rok před koncepcí a které porodily v termínu živé dítě, prokázala, že těhotenství nezhoršuje průběh RS. V průběhu gravidity došlo naopak ke zmírnění aktivity. V průběhu tří měsíců po porodu počet relapsů mírně stoupl a v následujících 21 měsících byl anualizovaný relaps rate mírně, avšak nesignifikantně nižší než před graviditou. I přes mírný nárůst počtu relapsů v prvních třech měsících po porodu nezaznamenalo 72 % žen žádný relaps. U žen s vyšší aktivitou RS před začátkem gravidity a v jejím průběhu bylo vyšší riziko relapsů i v poporodním období. Stejnou korelaci vykazovaly potvrzená progrese disability, vzrůstající relaps rate a vyšší skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale). Naopak epidurální analgezie ani kojení nevykazovaly prediktivní riziko.
RS A ASISTOVANÁ REPRODUKCE
Již v roce 2007 uveřejnili Laplaud a kol. studii,4 v níž zpracovávali jedenáctileté údaje z 13 univerzitních databází. Celkem 32 žen s RS absolvovalo 70 cyklů IVF (in vitro fertilization), v nichž byla 48krát provedena stimulace podle protokolu „long“ s agonisty GnRH (gonadotropin‑releasing hormone, gonadotropin uvolňující hormon) a 19krát s antagonisty GnRH. V prvních třech měsících po IVF bylo signifikantně vyšší riziko relapsu RS (RR 1,60 vs. 0,80). Významně vyšší bylo riziko po stimulaci s agonisty GnRH v „dlouhém“ protokolu (p = 0,025; Wilcoxon pair test). Correale a kol.5 uveřejnili v roce 2012 výsledky pozorování u souboru 16 pacientek s RS, které podstoupily celkem 26 cyklů IVF se stimulací výlučně agonisty GnRH (nikoli antagonisty). K relapsu RS došlo v 58 % v prvních třech měsících po IVF a prokázalo se devítinásobně vyšší riziko aktivity onemocnění na magnetické rezonanci (MRI). V 73 % případů exacerbací se jednalo o nové symptomy a ve 27 % došlo ke zhoršení preexistujících symptomů. České doporučené postupy proto dávají přednost použití antagonistů GnRH při IVF u pacientek s RS.6
SOUČASNÁ DOPORUČENÍ PRO PACIENTKY S RS
Recentně uveřejněná doporučení mezinárodního panelu expertů7 na základě v současnosti již robustních dat o vlivu RS na graviditu a naopak o vlivu těhotenství na RS stručně shrnuje následující tabulka 1. Informace se vztahují na pacientky s RR‑RS. Na problematiku progresivních forem a těhotenství neexistuje konzistentní názor.
Závěrem rozsáhlejší publikace autoři uzavírají, že RS není kontraindikací těhotenství. Výsledky jsou zcela srovnatelné s obecnou populací. Velmi důležité je, aby všichni pacienti v plodném věku dostali správné informace od neurologů, gynekologů i praktických lékařů.
BRITŠTÍ NEUROLOGOVÉ O DMD A GRAVIDITĚ
Doporučení Asociace britských neurologů ohledně těhotenství u roztroušené sklerózy obsahuje téměř totožná obecná opatření, a navíc podrobnou analýzu problematiky DMD z hlediska bezpečnosti v těhotenství.8 Pro všechny léčebné možnosti platí zásada, že RS by měla být před těhotenstvím stabilizovaná (optimálně NEDA, no evidence of disease activity) a u žádného používaného přípravku by neměla být pozorována interference nebo interakce s přípravky hormonální antikoncepce. Doporučení se týká výhradně léků, které označujeme jako přípravky biologické léčby, nikoli často používaných imunosupresivních léků nebo cytostatik (například kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, mitoxantronu a dalších).
Z velmi podrobných závěrů vybíráme nejzásadnější informace.
INJEKČNÍ LÉKY PRVNÍ LINIE (GA A IFNß)
NATALIZUMAB
FINGOLIMOD
TERIFLUNOMID
DIMETYL FUMARÁT (DMF)
OKRELIZUMAB
ALEMTUZUMAB
KLADRIBIN
Závěrem autoři sdělují, že informací o bezpečnosti léčby v průběhu těhotenství přibývá. Jak neurologové, tak další ošetřující lékaři by měli novinky sledovat, aby mohli poskytnout svým pacientům tu nejlepší péči.
NOVÝ SIPONIMOD
Od uveřejnění dvou posledních prací byl pro použití v zemích Evropské unie schválen ještě siponimod, u něhož držitel rozhodnutí o registraci uvádí:9
RITUXIMAB
Nutno ještě dodat, že u pacientek s RS nesmí být v těhotenství podáván rituximab (off‑label). Ke koncepci by mělo dojít až za 12 měsíců po poslední aplikaci. Po tuto dobu musí žena užívat spolehlivou antikoncepci. 10 Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková
LITERATURA
1. Korn‑Lubetzki I, et al. Activity of multiple sclerosis during pregnancy and puerperium. Ann Neurol 1984;16:229–231.
2. Confavreux C, el al. Rate of pregnancy‑related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 1998;339:285–291.
3. Vukusic S, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post‑partum relapse. Brain 2004;127(Pt 6):1353–1360.
4. Laplaud DA, et al. Increased risk of relapse in multiple sclerosis patients after ovarian stimulation for IVF. Gynecol Obstet Fertil 2007;35:1047–1050.
5. Correale J, et al. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Ann Neurol 2012;72:682–694.
6. Hanulíková P, Mardešić T. Roztroušená skleróza a těhotenství z pohledu gynekologa – možnosti asistované reprodukce. Česk Slov Neurol N 2019;82:155–159.
7. Coyle PK, et al. Management strategies for female patients of reproductive potential with multiple sclerosis: An evidence‑based review. Mult Scler Relat Disord 2019,32: 54–63.
8. Dobson R, et al. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: ‘Association of British Neurologists’ guidelines. Pract Neurol 2019;19:106–114.
9. SPC Mayzent, EMA. 13. ledna 2020.
10. SPC MabThera, EMA, poslední revize textu 27. února 2020.
Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.