Fixní kombinace je základ moderní léčby hypertenze

Pozornost přednášející věnovali nejen kontrole hypertenze podle aktuálních guidelines, ale i otázce správného využívání fixních kombinací a v neposlední řadě i aktuálně diskutovanému problému, kterým je vztah mezi hypertenzí a onemocněním COVID‑19.

I když prevalence arteriální hypertenze v České republice klesá jen lehce (muži 50,2 %, ženy 37,3 %), obecně se zlepšuje povědomí o tomto onemocnění, jeho diagnostika, léčba a dosahování cílových hodnot. V porovnání s některými rozvinutými zeměmi však máme zejména v dosahování cílových hodnot stále ještě určité limity. Problematikou kompenzace hypertenze v ČR se ve své přednášce Kontrola hypertenze dle guidelines zabývala MUDr. Michaela Šnejdrlová, Ph.D., z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Důvodem špatné kompenzace je na jedné straně vina pacienta, zejména nedostatečná compliance a perzistence k léčbě. „Víme, že compliance k léčbě je mnohem horší u asymptomatických onemocnění (jakým arteriální hypertentenze ve většině případů je, zvláště pokud hodnoty TK nedosahují extrémních hodnot), roli zde hraje i nedůvěra v účinnost léčby, její složitost, ale i nežádoucí účinky a cena léků. Chyba je ale často i na straně lékaře, nejčastěji terapeutická inercie, chyby v měření TK, neznalost guidelines a nevhodně zvolená léčba,“ upozornila MUDr. Šnejdrlová, podle níž právě špatná compliance pacienta a terapeutická netečnost lékaře tvoří začarovaný kruh v léčbě hypertenze.

Základ úspěchu léčby arteriální hypertenze spočívá již v její diagnostice. I pacienti s optimálním TK pod 120/80 mm Hg by měli být kontrolováni jednou za pět let, pacienti s normálním TK 120–129/80–84 mm Hg pak jednou za tři roky. U pacientů s vysokým normálním TK 130–139/85–89 mm Hg je podle doporučení ESH/ESC třeba myslet na tzv. maskovanou hypertenzi, kdy je při měření v ordinaci TK normální, ale při domácím měření vysoký. Tam je třeba měření provádět alespoň jednou ročně. U pacientů s arteriální hypertenzí TK ≥ 140/90 mm Hg se doporučuje opakované měření v ordinaci lékaře, v případě potřeby v kombinaci s domácí monitorací pacientem či ambulantní monitorací krevního tlaku (1).

Riziko terapeutické netečnosti

Americká studie (2011), do níž bylo zařazeno 13 000 pacientů, se snažila najít rizikové faktory asociované s neléčenou nebo nekontrolovanou hypertenzí (2). „Výsledky ukázaly, že velká část léčených pacientů s nekontrolovanou hypertenzí užívala pouze jeden nebo dva antihypertenzní léky. Přitom dnes již víme, že pouze 30 procent pacientů je schopno monoterapií dosáhnout cílových hodnot, u většiny je třeba volit léčbu kombinační,“ uvedla MUDr. Šnejdrlová. Jak doplnila, další studie ukázala, že pouze 16 procent pacientů má správně intenzifikovanou léčbu (3). Jiná studie z roku 2015 se zaměřila na to, kdy správně léčbu intenzifikovat. Jak se potvrdilo, zatímco v rozmezí hodnot STK 130–150 mm Hg nebyl významný rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních (KV) příhod a úmrtí, při intenzifikaci léčby až při STK > 150 mm Hg bylo riziko KV příhod o 21 procent vyšší. Stejně tak i opožděná intenzifikace léčby o více než 1,4 měsíce po zjištěné vysoké hodnotě TK a prodlužovaná období mezi kontrolami byly spojeny s vyšším rizikem výskytu KV příhod (4).

„Všechny tyto studie vysvětlují, proč nové guidelines cílí nejen na to, abychom se snažili dosáhnout cílových hodnot v léčbě arteriální hypertenze, ale i na to, abychom s léčbou neotáleli. Brzké dosažení cílových hodnot vede k redukci KV příhod a úmrtí,“ zdůraznila MUDr. Šnejdrlová. Oproti volné kombinaci jednotlivých léků mají hypertonici, kteří užívají fixní kombinaci v jedné tabletě, o 21 procent lepší adherenci k léčbě a lepší je i perzistence, tedy dlouhodobé dodržování režimových opatření (5). Nasazení kombinační léčby od samého počátku vede k rychlejšímu dosažení cílové hodnoty TK a zároveň dochází k méně KV příhodám (pokles o 34 %) (6).

Aktuální guidelines ESH/ESC

• 1. krok: Léčbu zahajujeme fixní kombinací, tedy jednou tabletou (dvojkombinace inhibitor ACE [ACEI] nebo blokátor receptorů angiotensinu [ARB] + blokátor kalciových kanálů [BKK] nebo diuretikum). Monoterapii zvažujeme jen u hypertenze 1. stupně s nízkým rizikem (STK < 150 mm Hg) nebo u pacientů vysokého věku a u křehkých pacientů. Cílem je dosáhnout cílových hodnot a kompenzace hypertenze co nejrychleji, tedy do tří měsíců od zahájení léčby (5). Důvody, proč zahájit dvojkombinací:
• větší pokles TK v porovnání s monoterapií (až 5× účinnější),
• strmější vztah mezi dávkou a odpovědí TK,
• úspěšnější a časnější dosažení kontroly TK
• lepší adherence k léčbě,
• snížení terapeutické inercie.
• 2. krok: Pokud dvojkombinace nestačí, neztrácejme čas a nasaďme trojkombinaci (ACEI nebo ARB + BKK + diuretikum). Trojkombinace je účinnější v kompenzaci TK a ochraně před KV příhodami. Účinnost je úměrná tíži hypertenze, nejlepší efekt lze tedy pozorovat u 3. stupně hypertenze.

Data potvrzující toto tvrzení najdeme např. ve studii PIANIST, která pracovala se třemi antihypertenzivy (perindopril + indapamid + amlodipin) podávanými téměř 5 000 nekompenzovaným hypertonikům ve vysokém riziku po dobu čtyř měsíců. Zaznamenán zde byl pokles STK téměř o 30 mm Hg, DTK o 13,8 mm Hg (7).

Jak MUDr. Šnejdrlová shrnula, ačkoli se kompenzace hypertenze v ČR zlepšuje, stále je jí dosahováno jen u 30 procent mužů a u 37 procent žen. „Limity máme my i naši pacienti. Cílem je dosáhnout kompenzace hypertenze do tří měsíců od zahájení léčby. Každý měsíc, o který léčbu oddálíme, zvyšujeme KV riziko. U většiny pacientů zahajujeme antihypertenzní léčbu fixní dvojkombinací, která je účinnější a dobře snášená. Druhým krokem je trojkombinace, pokud možno opět ve fixní kombinaci. Důležité je tedy nečekat, neztrácet čas a intenzifikovat,“ uzavřela MUDr. Šnejdrlová.

Význam fixní kombinační terapie

Na to, zda má využívání fixních kombinací smysl, a pokud ano, kdy a proč zvolit kombinaci s diuretikem, se ve své přednášce zaměřil doc. MUDr. Tomáš Zelinka, CSc., z Centra pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Jak uvedl, všechna recentně publikovaná mezinárodní i národní doporučení mají společný cíl, kterým je snížení rizika výskytu KV příhod.

Zatímco česká a evropská doporučení zůstávají stejná, americká hodnotu TK pro definici jednotlivých kategorií snížila. Pro zahájení léčby se kritéria neliší. V otázce, kam až snižovat, udávají česká doporučení pro většinu pacientů ideální TK 130/80 mm Hg. Tyto hodnoty potvrzuje řada studií, jednou z posledních je metaanalýza studií ONTARGET (n = 25 620) srovnávající léčbu telmisartanem s ramiprilem, případně v kombinaci u diabetiků a pacientů s cévním onemocněním s vysokým KV rizikem a možnou hypertenzí. Stratifikace rizik ukázala, že vzestup KV úmrtí, srdečního selhání a hospitalizace pro srdeční selhání je jak u nízkých, tak u vyšších hodnot TK (J křivka), naopak výskyt cévní mozkové příhody klesá lineárně s TK. Data potvrdila, že diabetici mají při srovnatelných hodnotách TK vždy vyšší výskyt KV příhod než pacienti bez diabetu, což upozorňuje na důležitost důslednějších kontrol TK v této skupině. Ideální systolický tlak se v této studii pohybuje v rozmezí 120–140 mm Hg. (8)

Základní princip kombinační terapie využívá odlišného působení antihypertenziv na jednotlivé patofyziologické příčiny hypertenze. „Obecně princip hypertenze u jednotlivého pacienta neznáme, takže při terapií jednou látkou se často netrefíme a dosažení cílového TK trvá mnohem déle, než když zkombinujeme dvě antihypertenziva, která se doplňují, čímž výrazně zvyšujeme pravděpodobnost dosažení cílových hodnot TK,“ vysvětluje doc. Zelinka s tím, že se jedná o kombinaci léků ze skupiny R (látky zabraňující vazokonstrikci, patří sem betablokátory, ACEI a sartany) a V (látky působící na objemovou složku, tedy diuretika, BKK). Právě kombinační terapie by měla svým synergickým efektem umožnit zacílení neznámého patofyziologického podkladu, a tedy mnohem rychlejší pokles TK.

Základní algoritmus léčby hypertenze

Evropská doporučení kladou důraz na zjednodušení léčby, tedy využití možnosti užívat co nejmenší počet tablet, čehož je dosaženo právě používáním fixní kombinace. Po 1. kroku, kdy je doporučena dvojkombinace (ACEI nebo ARB + BKK nebo diuretikum), následuje při neúspěšné léčbě 2. krok využívající trojkombinace (ACEI nebo ARB + BKK + diuretikum). V obou krocích by mělo jít o léčbu jednou tabletou. 3. krok, tedy léčba rezistentní hypertenze, by měl probíhat ve specializovaném centru. K trojkombinaci je přidáván spironolakton nebo betablokátor, alfablokátor či jiné diuretikum. Zde se rozhodujeme především podle komorbidit a věku.

I české guidelines doporučují kombinační terapií zahájit již léčbu lehké hypertenze (140–159/90–99 mm Hg), a to v nízkých dávkách, což může být poloviční i čtvrtinová dávka maximální dávky podávaného léku ve fixních kombinacích. Kombinační terapie nízkými dávkami může být mnohem účinnější než monoterapie a nevede ke zvýšení nežádoucích účinků léčby, což je i jeden z dalších důvodů k podávání kombinační terapie již u lehké hypertenze.

Prostor pro využití fixní kombinační léčby v ČR ukazují data studie MONICA a post-MONICA. Zatímco v letech 1997–1998 byla monoterapie užívána u 51,2 procenta pacientů, dvojkombinace u 33,6 procenta a kombinace tří a více léků u 17,3 procenta, v období 2016–2017 klesl počet léčených monoterapií na 35,6 procenta, naopak počet pacientů léčených třemi a více léky narostl na 43,9 procenta. Dvojkombinací bylo léčeno 20,4 procenta hypertoniků (9).

Kombinační terapie s diuretiky

Jak doc. Zelinka upozornil, nejprve je třeba se podívat, zde existují rozdíly mezi thiazidovými a thiazidům podobnými diuretiky. Na jedné straně stojí klasický hydrochlorothiazid (HCHTZ), který má oproti zástupcům druhé skupiny, tedy např. chorthalidonu a indapamidu, kratší poločas účinku. Jak ukazují drobné studie, kratší je i doba působení, a celkově má HCHTZ nižší účinnost. Pokud jde o antihypertenzní působení, přímá srovnání mezi thiazidy a thiazidům podobnými diuretiky neexistují. Nepřímá porovnání účinnosti však ukazují horší antihypertenzní účinnost HCHTZ ve srovnání s thiazidům podobnými diuretiky.

Jak se k tomuto možnému rozdílu stavějí guidelines? „Nejdiplomatičtější jsou evropská doporučení, která rozdíl naznačují, ale přímo v doporučeních se neobjevuje. Česká doporučení připouštějí lepší antihypertenzní působení thiazidům podobných diuretik, která upřednostňují před HCHTZ. Stejně se k tomu stavějí i americká a anglická odborná doporučení. Mnoho mezinárodních společností tak spíše motivuje k podávání thiazidům podobných diuretik,“ uvedl doc. Zelinka.

Diuretika jsou nutným předpokladem pro splnění definice rezistentní hypertenze. V rámci České společnosti pro hypertenzi byl vypracován návod, které pacienty odesílat do center pro specializované vyšetření hypertenze a jakým způsobem rezistentní hypertenzi definovat. Pacienti s rezistentní hypertenzí jsou většinou takoví, kteří jsou léčeni nejméně trojkombinací antihypertenziv v racionální kombinaci, obvykle:

• inhibitor RAAS (systém renin‑angiotensin‑aldosteron),
• diuretikum v nejvyšší tolerované dávce (nejméně 25 mg hydrochlorothiazidu, 2,5 mg indapamidu nebo 25 mg chlorthalidonu), problémem je zde časté poddávkování,
• blokátor kalciových kanálů.

Jakým způsobem volit kombinační terapii s diuretikem, řeší částečně za lékaře již farmaceutický průmysl. Nejčastěji dostupným diuretikem v kombinační terapii je HCHTZ, avšak jeho nevýhodou je jeho nízké dávkování (12,5 mg). U rezistentní hypertenze pak fixní kombinace ztrácí smysl, protože zde je vhodnější dávka 50 mg HCHTZ, což znamená, že k fixní kombinaci by bylo nutné ještě navíc doplnit jednu tabletu HCHTZ. „V tomto směru je nejvhodnější indapamid, který máme k dispozici samotný nebo ve fixních kombinacích a splňuje pro nás i ideální dávkování. Chlorthalidon je na tom hůře, máme ho jen v kombinaci s amiloridem, což může být omezující,“ popisuje doc. Zelinka s tím, že co se týče fixních kombinací, ideální jsou fixní kombinace založené na indapamidu. To potvrzují i výsledky studií, např. studie HYVET, kde bylo využito zejména kombinované léčby perindopril/ indapamid, která snížila riziko KV příhod i cévních mozkových příhod.

Kdy tedy volit dvojkombinaci s diuretikem a blokátorem RAAS? Volba se nabízí zejména u pacientů:

• s hypertenzí a s retencí tekutin (se sklonem k otokům DK), včetně obézních pacientů nebo pacientů s poruchou metabolismu glukózy, pro něž jsou méně vhodné blokátory kalciových kanálů,
• u starších osoby s hypertenzí,
• u osoby s hypertenzí a stavem po CMP,
• s hypertenzí a hypertrofií stěn LK,
• u diabetiků 2. typu s nefropatií a hypertenzí,
• u černošské populace s hypertenzí.

Další indikace pro terapii diuretikem v kombinační terapii (související zejména se staršími osobami) vychází z dat několika severských observačních studií. Podle nich diuretika jak samotná, tak v kombinacích snižují riziko vzniku osteoporotických fraktur, zejména fraktur krčku femuru, což je dalším žádoucím efektem této terapie u starších osob.

Vzhledem k tomu, že kombinační terapie s diuretikem je spojena s vyšším rizikem vzniku hypokalémie, upozorňuje doc. Zelinka na nutnost pravidelného sledování kalémie u pacientů léčených diuretiky a blokátorem RAAS i betablokátorem. Z pohledu mortality je ideální hodnota kalémie 4,1–4,4 mmol/l. Jak hypokalémie, tak i hyperkalémie vedou ke zvýšení mortality. „Na hypokalémii je také třeba myslet i proto, že může ukazovat i na možnou sekundární etiologii hypertenze, která je velmi dobře léčitelná a může způsobit velký zvrat v léčbě hypertenze u mladších osob, dokonce i úplné vyléčení (primární hyperaldosteronismus),“ poznamenal doc. Zelinka.

Kombinační terapie hypertenze pomocí fixních kombinací se již stala jednoznačně základním kamenem léčby hypertenze, a to díky urychlení dosažení kompenzace hypertenze, lepší adherenci k léčbě a snížení KV morbidity a mortality. „Kombinační terapie blokátorem RAAS s diuretikem je ideální pro starší pacienty, pro pacienty po CMP a jednoznačně pro pacienty s tendencí k otokům dolních končetin. Terapie s diuretikem je podmínkou kombinační terapie nejméně tří antihypertenziv. Pokud mluvíme o rezistentní hypertenzi, jedná se o maximalizovanou terapii antihypertenzivy, především diuretikem. Pro lepší antihypertenzní účinnost bychom měli preferovat terapii založenou na thiazidům podobných diureticích, v ČR se jedná primárně o indapamid,“ shrnul doc. Zelinka.

Vztah hypertenze a onemocnění COVID‑19

Kontroverzním názorům a spekulacím, jež kolují o hypertenzi a její léčbě v souvislosti s infekcí COVID‑19, se ve své přednášce Aktuality v léčbě hypertenze v době covidové věnoval prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., z Centra pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Spekulace se odvíjejí zejména od skutečnosti, že ACE2 slouží jako receptor pro koronavirus a pro jeho vstup do buněk. Teoreticky by se tedy zdálo, že přítomnost tohoto receptoru může být škodlivá. Experimentální data ale svědčí pro potenciální protektivní účinky zvýšené exprese ACE2 v plicích, kardiovaskulárním systému a dalších systémech, právě díky vazodilatačnímu, natriuretickému a antiproliferačnímu potenciálu angiotensinu 1–7, který je generován ACE2. Diskutovaný problém se týká dvou základních skupin antihypertenziv, ACEI a sartanů, které jsou běžně používány v monoterapii i v kombinační léčbě hypertenze.

Je vůbec hypertenze rizikovým faktorem pro závažnější průběh COVID‑19? V současné době trpí v ČR hypertenzí zhruba dva miliony osob, přičemž prevalence stoupá s věkem a je známo, že ve vyšším věku může mít infekce COVID‑19 závažnější průběh. Hypertenze je navíc zejména ve vyšším věku často doprovázena dalšími onemocněními, jako je srdeční selhání, CHOPN, ICHS, nádorová onemocnění nebo diabetes mellitus. Interpretace řady studií tak může být vzhledem k častým komorbiditám ošidná. Prevalence hypertenze v dospělé populaci se pohybuje mezi 30–45 procenty. Prevalence hypertenze u infikovaných pacientů je např. v USA u mužů 54 procent, v populaci nad 50 let 75 procent. Celkově lze z dosavadních dat říci, že u infikovaných se hypertenze vyskytovala zhruba v 50 procentech (obezita 48 %, chronické plicní choroby 35 %, diabetes mellitus 28 %).

„Podle stanoviska ISH/ESH/ESC není v současné době přesvědčivá evidence, že by samotná hypertenze znamenala samostatný rizikový faktor pro infekci COVID‑19. Průběh infekce může zhoršovat srdeční selhání či CHOPN, ve vyšším věku časté choroby.

Jak popsal prof. Widimský, k faktorům ovlivňujícím expresi ACE2 patří genetická predispozice pro zvýšené riziko infekce COVID‑19, např. polymorfismy u diabetu, hypertenze nebo CMP. Rozdíly mohou existovat i mezi jednotlivými populacemi např. v Asii a Evropě, polymorfismy mohou existovat i u diabetiků 1 a 2. typu. Expresi ACE2 může zvyšovat i užívání některých léky (blokátory RAS, ibuprofen, thiazolidindiony).

„Jak se zdá, exprese ACE2 může být naopak teoreticky výhodná, protože může redukovat zánětlivou aktivitu a jsou i určitá experimentální data, že zvýšené koncentrace ACE2/angiotensinu 1–7 mohou být potenciální novou léčbou pro zánětlivá plicní onemocnění, nádory, diabetes a hypertenzi, zejména ve vztahu k angiotensinu 1–7 a jeho antiinflamačnímu a vazodilatačnímu působení,“ popisuje prof. Widimský s tím, že aktivace RAS a downregulace exprese ACE2 může vést k poškození plicní tkáně u COVID‑19. Aktivace systému RAS tak může vést i k multiorgánové endotelové dysfunkci.

Problematika farmakologické léčby hypertenze

Klinických dat v oblasti antihypertenzních látek ve vztahu k ACE2 je zatím velice málo. Zdá se, že blokátory AT1 zvyšují expresi ACE2 na některých experimentálních modelech, navýšení ACE2 díky podávání blokátorů AT1 se však může lišit mezi jednotlivými orgány, otázkou je i závislost na dávce atd. Navíc není vůbec jasné, zda toto navýšení lokálních koncentrací ACE2 může opravdu usnadňovat vstup koronaviru do lidských buněk. ACEI dle mnoha názorů mohou zvyšovat expresi ACE2, ale jsou i data svědčící pro jejich neutrální efekt. Betablokátory a blokátory kalciových kanálů mají ve vztahu k ACE2 nejspíše efekt neutrální, zatímco diuretika by zřejmě mohla expresi ACE2 navyšovat. Na druhé straně zvýšení natriurézy může naopak koncentraci ACE2 snížit.

Recentní klinická data z retrospektivní čínské analýzy u 417 hospitalizovaných pacientů s COVID‑19, z nichž pouze menšina měla hypertenzi, analyzují 42 osob léčených antihypertenzivy. U těch, kteří užívali ACEI nebo sartany, vedla tato léčba ke snížení koncentrace CRP i IL‑6. Léčba blokátory RAS vedla i ke zvýšení koncentrace CD3+, CD4+ a CD8+ T buněk u osob infikovaných COVID‑19, což mohlo vést k určitému profitu, který byl skutečně registrován. Pacienti, kteří užívali blokátor RAS, měli mírnější průběh a nebylo u nich registrováno žádné úmrtí. Větší retrospektivní analýza 192 pacientů hospitalizovaných v Miláně ukázala, že pouze věk, přítomnost srdečního selhání a přítomnost renální insuficience byly opravdu rizikovým faktorem pro závažnější průběh koronavirové infekce. Zatím největší retrospektivní multicentrická studie z čínských nemocnic zahrnující 1 128 osob s hypertenzí, kde téměř 200 z nich bylo léčeno ACEI, potvrdila, že ve skupinách osob, které užívaly, resp. neužívaly blokátory RAS, nebyly žádné signifikantní rozdíly. Celková mortalita hypertoniků léčených na COVID‑19, kteří byli léčeni blokátory RAS, byla naopak nižší, stejně jako např. i výskyt septického šoku atd. Podobné výsledky přinesly i další analýzy.

Reference: 1. 2018 ESC/ESH Guidelines pro management arteriální hypertenze, Eur Heart J. 2018. 2. Egan BM, et al. Circulation. 2011;124: 1046–1058. 3. Mu L, et al. Am Heart Assoc. 2016;5:e004188. 4. Xu W, et al. BMJ. 2015;350:h158. 5. Gupta AK, et al. Hypertension. 2010. 6. Gradman A, et al. Hypertension. 2013;61: 309–318. 7. Toth K, PIANIST Investigators. Poster presented at ESH Congres; June 14–17, 2013, Milan, Italy. 8. Boehm M, et al. Eur Heart J. 2019;40:2032–2043. 9. Cífková R. J Hypertens. 2019.

Zdroj: MT