Online 6. kongres Evropské neurologické akademie v době COVID‑19

COVID‑19 zaznělo ve všech prezentacích, protože tato infekce ovlivnila život většiny zemí tohoto světa a významně ovlivnila i zdravotní péči. Jak to vypadá, COVID‑19 s námi bude delší dobu. Proto bychom měli vědět, co to pro pacienty znamená.

Léčba RS a COVID‑19

„COVID‑19 je novou nemocí, která na sebe upozornila koncem roku 2019 v Číně,“ uvedl svou prezentaci profesor Per Soelberga Sørensen (Kodaň, Dánsko). Mezinárodní federace (MS International Federation, MSIF) vydala doporučení, které vychází ze zkušeností neurologů jednotlivých členských společností:

• lidé nad 60 let a s komorbiditami jsou ve vyšším riziku těžkého průběhu COVID‑19,
• tato skupina zahrnuje i pacienty s roztroušenou sklerózou (RS),
• všichni lidé se zvýšeným rizikem těžkého průběhu COVID‑19 musejí pečlivě dodržovat doporučení k omezení rizika infekce SARS‑CoV‑2.

Obecná doporučení pro pacienty s RS vypracovaná MSIF obsahují všechna hygienicko‑epidemiologická opatření pro zdravou populaci na úrovni českého vládního nařízení z března letošního roku. Opatření tehdy platná v ČR patří ke třem nejpřísnějším a nejrychleji přijatým na světě (Nový Zéland, Slovensko a ČR, Oxford Blavatnik School of Goverment, blommberg.com).

„V současnosti nemáme důkazy, že pacienti s RS jsou k SARS‑CoV‑2 vnímavější nebo že průběh onemocnění je u nich závažnější. Více než RS jsou rizikovější jiné komorbidity,“ upozornil profesor Sørensen. Při léčbě je nutné být opatrný v případech DMD, které působí výraznou depleci lymfocytů (alemtuzumab, ocrelizumab, cladribin a rituximab). Jiné DMD mohou snižovat odpověď imunitního systému na infekci (teriflunomid, fingolimod, dimetyl fumarát a siponimod).

Stávající léčba by však neměla být bez rozmyslu ukončena nebo náhle switchována pro možnost vývoje rebound fenoménu. Navíc některé DMD se zkoumají ve smyslu jejich schopnosti zabránit nekontrolované produkci cytokinů, a tím vzniku ARDS. Obecně platí, že nemocní by měli pokračovat v zahájené terapii. Ke zvážení je při nasazení nové terapie DMD epidemiologická situace v regionu a při pochybnostech je lépe oddálit nástup terapie působící výraznou lymfopenii.

„Je však nutné upozornit na to, že tato doporučení vycházejí z názorů expertů, protože statistická data nemáme zatím k dispozici. Navíc zjišťujeme, že existují velké regionální rozdíly mezi výší rizika infekce SARS‑CoV‑2,“ uzavřel profesor Sørensen.

Nové paradigma RS

Podle profesora Golda je nutné pohlížet na RS jako na trvale progredující onemocnění od samého počátku. Němá progrese začíná v nejranějších stadiích, je nezávislá na četnosti relapsů a je spojena se zrychlenou atrofizací mozku. Z toho vyplývá, že vysoce účinná léčba, která je zacílena na zánětlivý proces i na neurodegeneraci, může zpomalit progresi disability a zlepšit dlouhodobé klinické výsledky u pacientů se SP RS (Cree BAC et al., Ann Neurol 2019;85:653–666).

S příchodem léčby vycházející z deplece B lymfocytů jsme dostali do rukou účinný nástroj k redukci relapsů, a to až o 75 procent, uvedl profesor Gold. Pacienti, kteří jsou bez relapsů a se stabilním nálezem na MRI, mohou spadat do kategorie překrývajícího se fenotypu. Jak je známo už po dvě desetiletí, jak relapsy, tak progrese jsou způsobeny zánětem, při němž dochází zpočátku k poškození axonů v důsledku akutního zánětu při relapsu a později k demyelinizaci při chronifikaci zánětu. Chronický zánět následně vede k sekundární neurodegeneraci. Na pozadí všech těchto změn je také stárnutí, v jehož důsledku dochází ke ztrátě neuroplasticity mozku.

K progresi RS může docházet ve spojitosti s relapsy (relaps‑associated worsening, RAW) nebo bez souvislosti s relapsy (progression independent of relaps activity, PIRA), což je pravděpodobně podkladem klinicky němé progrese.

Do CNS přicházejí aktivované T a B lymfocyty z krevního řečiště přes hematoencefalickou bariéru. Ektopické nahromadění lymfoidních buněk na vnitřní stěně mening udržuje autoreaktivní odpověď v blízké tkáni. K fagocytóze a oxidativnímu poškození aktivovanou mikroglií dochází v okrajích chronických aktivních lézí. Tato zjištění by měla vést ke změně léčebných paradigmat.

Samotné relapsy nemusejí být spojené s dlouhodobým zhoršením disability, může nastat kompletní úzdrava bez následného neurologického deficitu a bez zhoršení nálezu na MRI. Atrofizace mozku je u stabilizovaných pacientů bez relapsů srovnatelná s věkem podmíněným úbytkem mozkové tkáně. U nemocných s relapsy, ale bez klinického zhoršení, a u pacientů bez relapsů, ale se zhoršením klinického stavu pokračuje atrofie zhruba dvakrát rychleji. Nejrychlejší atrofizaci vykazují nemocní s relapsy a zhoršením (Cree BAC et al., Ann Neurol 2019;85:653–666).

Překlenovací terapie v době před těhotenstvím pro minimalizaci aktivity RS

„Prevalence RS stoupá, na vzestupu je i podíl žen s RS a také procento těhotných žen s RS je stále vyšší,“ uvedla problematiku profesorka Magnhild Sandberg Wollheim (Lund, Švédsko). Podíl těhotných žen s RS a bez RS vykazuje zajímavý trend. Z práce Marie K. Houtchens a jejích kolegů (Neurology 2018) vyplývá, že v USA se od roku 2006 do roku 2014 změnily podíly těhotných žen s RS a bez RS. V roce 2006 činil podíl gravidních žen s RS 7,91 procenta a v roce 2014 již 9,47 procenta. U žen bez RS došlo za stejné období k poklesu z 8,83 procenta na 7,75 procenta. Při předpokládaném lineárním průběhu se pak ukazuje, že ročně přibylo 0,17 procenta těhotných s RS a ubylo 0,15 procenta bez RS. Statistická významnost je vysoká (p < 0,0001).

Každému, kdo se zabývá RS, je známo, že v průběhu těhotenství ubývá aktivity onemocnění, zatímco do tří měsíců po porodu zaznamená jedna třetina žen relaps a pak se aktivita vrací na původní úroveň (statisticky).

Některé DMD vyžadují před graviditou wash‑out období. Bez nutnosti přestávky v aplikaci jsou glatiramer acetát a interferony beta (oba typy DMD lze podávat za určitých podmínek i v průběhu gravidity a kojení).

Expozice vzdušným polutantům (PM2.5) je rizikovým faktorem rozvoje RS. Ekologickou studii představil profesor R. G. E. Bergamaschi. Roztroušená skleróza je podle posledních výzkumů multifaktoriální chorobou, na níž se kromě alterace imunitního systému, nedostatku vitaminu D, kouření cigaret a infekce může také podílet znečištěný vzduch. Částice PM2.5 jsou považovány za nejtoxičtější. V provincii Pavia (sever Itálie), která svým znečištěným ovzduším patří k nejhorším v Evropě, byla sledována souvislost koncentrací částic PM2.5 a prevalence RS. K 31. prosinci 2016 bylo v Pavii 169 nemocných RS na 100 000 obyvatel. Výskyt RS v jednotlivých regionech Pavie byl v přímé korelaci s koncentrací uvedených částic. Nejvyšší byl v průmyslových aglomeracích na severu Pavie a s poklesem koncentrace částic PM2.5 směrem na jih klesala i prevalence RS.

Autoimunitní onemocnění u pacientů léčených pro RS demonstrovala studie CARE‑MS, v níž byli sledováni pacienti léčení po dobu devíti let. Jak uvedla Joanne Jones, data byla získána z postmarketingového farmakovigilančního sledování výrobce alemtuzumabu. Ve sledování 811 pacientů zaznamenalo 42 procent (342 jedinců) nežádoucí účinky v podobě autoimunitně podmíněné tyreoideální dysfunkce. Z nich 82 procent (281) bylo léčeno perorálně a 33 pacientů podstoupilo tyreoidektomii. Autoimunitní trombocytopenie se objevila u 2,7 procenta nemocných a u 0,4 procenta nefropatie a cholecystitis (akalkulózní). Z dalších vzácnějších nežádoucích účinků byly pozorovány autoimunitní hepatitida a hemofagocytární lymfohistiocytóza, která ve dvou případech vedla k úmrtí.

Další data o siponimodu

Prodloužení studie EXPAND: Dlouhodobá účinnost a bezpečnost siponimodu v pětiletém sledování pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (SP RS). Výsledky zmíněné studie prezentoval profesor Ludwig Kappos (univerzita v Basileji, Švýcarsko). Siponimod snížil o 22,3 procenta riziko šestiměsíční CDP (klinicky potvrzené progrese) oproti placebu (HR = 0,78; 95% CI 0,66–0,92; p = 0,0026) a doba do šestiměsíční CDP byla prodloužena o 49,3 procenta.

Velmi podobné výsledky byly pozorovány i u doby do zpomalení kognitivních funkcí (měřené SDMT): siponimod snižoval riziko zpomalení kognitivních funkcí (potvrzených za šest měsíců) o 23 procent (HR = 0,77; 95% CI 0,65–0,92; p = 0,0047) a doba do zpomalení byla prodloužena siponimodem o 55 procent. Roční míra relapsů byla u siponimodu za celou dobu sledování snížena o 52 procent oproti placebu (HR = 0,48; 95% CI 0,37–0,62; p < 0,0001). K podobnému, avšak výraznějšímu efektu došlo v rameni pacientů, kteří z placeba přešli na siponimod v otevřené fázi; AAR u nich klesl o 62,7 procenta (HR = 0,37; 95% CI 0,24–0,58; p < 0,0001).

Siponimod vykazoval po celou dobu sledování setrvalou účinnost, což dokazuje pokračující pokles AAR v čase. Při porovnání AAR v době ukončení zaslepené fáze s pětiletou extenzí vidíme 41% redukci (HR = 0,58; 95% CI 0,44–0,77; p < 0,0001). V průběhu extenze nebyly pozorovány nové nežádoucí účinky a jejich charakter a četnost byly konzistentní se zaslepenou fází studie, uzavřel profesor Kappos.

Zlepšení myelinizace u pacientů léčených siponimodem je další ze závěrů studie EXPAND, který prezentoval profesor Douglas Arnold. Pozorování bylo založeno na poměru magnetizačního transferu (MTR, magnetisation transfer ratio), který vyjadřuje integritu mozkové tkáně při vyšetření MR a používá se jako marker myelinové denzity. MTR sloupá při remyelinizaci, při demyelinizaci klesá. Siponimod výrazně snížil demyelinizaci, což bylo patrné při vyšetření normálně vypadající mozkové tkáně (NABT), kortikální šedé hmoty (cGM) i normálně vypadající bílé hmoty (NAWM). K zvýraznění rozdílů oproti placebu docházelo v čase a nevyšší rozdíl byl zaznamenán ve 24. měsíci.

Penetrací a distribucí siponimodu v CNS se zabýval profesor Marc Bigaud. V modelu na primátech byla distribuce sledována pomocí siponimodu radioaktivně značeného izotopem 123I, jehož aktivita byla měřena jednofotonovou emisní výpočetní tomografií (SPECT). Maximum siponimodu bylo v mozku za 18–24 hodin a peak poměru koncentrací v plazmě a v mozku se pohyboval v rozmezí 5–6 ve prospěch průniku do mozku. U všech pacientů léčených siponimodem byl siponimod nalezen v mozkomíšním moku (ve studii EXPAND).

Vliv siponimodu na atrofii šedé hmoty u sekundárně progresivní RS přednesl profesor Patrik Vermerch. Atrofie kortikální šedé hmoty je pro dlouhodobý vývoj disability a pokles kognitivních funkcí klíčová. Preklinické studie naznačovaly, že siponimod může ovlivňovat neurodegenerativní procesy v CNS. V subanalýze studie EXPAND siponimod prokázal snížení redukce objemu kortikální šedé hmoty (o 47–76 %) a thalamu (o 30–61 %) za 24 měsíců u všech podskupin pacientů se SP RS, což se projevilo zpomalením progrese disability a zlepšením kognitivních funkcí v porovnání s placebem. Tato fakta byla poprvé prezentována na virtuálním EAN 2020.

Pokles progrese disability a redukce úbytku kongnitivních funkcí u pacientů s aktivní SP RS léčených siponimodem bylo téma profesora Ralfa Golda. Výsledky vycházejí z post hoc analýzy studie EXPAND. Podle třicetiletých zkušeností profesora Golda jsou pro pacienty s RS pro udržení práceschopnosti a pro kvalitu života nesmírně důležité dobré kognitivní funkce bez snížení rychlosti kognitivních procesů.

Siponimod vykázal významný benefit v rychlosti kognitivních funkcí oproti placebu: snížil riziko zhoršení o 28 procent a zvýšil šanci na zlepšení o 51 procent.

Ponesimod se představuje

Profesor Robert Fox (klinika v Clevelandu, USA) představil výsledky studie fáze III OPTIMUM, která porovnávala ponesimod s teriflunomidem u pacientů s remitentní‑relabující RS (RR RS). Ambicí ponesimodu je obohatit první linii léčby RR RS. K jeho výhodám patří perorální užívání, silná účinnost a dobrý bezpečnostní profil. Jde o rychlý a reverzibilní modulátor receptoru pro sfingozin‑1‑fosfát. Je eliminován z organismu za týden po ukončení užívání, přičemž nenarušuje přirozenou imunitu a po vysazení dochází k rychlé obnově imunitních funkcí. Nenarušuje funkci specifických TZ a B lymfocytů. Nemá aktivní metabolity. Vyžaduje titraci dávky (vše podle studií fáze I a II). Do studie fáze III bylo randomizováno v poměru 1 : 1 celkem 1 133 pacientů buď k užívání ponesimodu (567 pacientů), nebo k terapii teriflunomidem (566 nemocných). Studii dokončilo 83,4 procenta, resp. 83,6 procenta probandů.

Primární cíl – anualizovaný počet relapsů (AAR) byl u ponesimodu splněn – došlo k 30,5% redukci (HR = 0,695; 99% CI 0,536–0,902; p = 0,0003) v porovnání s teriflunomidem. Ponesimod příznivě ovlivňoval i sekundární cíle:

• snižoval skóre potíží spojených s únavou a tento efekt se v čase zvyšoval;
• snižoval počet nových gadolinium enhancujících lézí a počet nových nebo se zvětšující T2 lézí. V tomto kombinovaném sekundárním cíli došlo u ponesimodu k 56% redukci výskytu lézí (HR = 0,44; 95% CI 0,36–0,54; p < 0,0001);
• snižoval riziko potvrzené akumulace disability (CAD), a to jak ve dvanáctiměsíční CAD (10,8 % vs. 13,2 %), tak ve čtyřiadvacetiměsíční CAD (8,7 % vs. 10,5 %). Tyto výsledky však nejsou statisticky významné;
• snižoval ztrátu mozkové tkáně (v týdnu 108, –0,91 % vs. –1,25 %, p < 0,0001);
• naopak ponesimod zvýšil podíl pacientů s NEDA 3 (25,0 % vs. 16,4 %; p = 0,004).

Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách podobný.

Neurofilamenta jako potenciální biomarker

Význam neurofilament patřil na EAN 2020 k často diskutovaným tématům. Jens Kuhle (Univerzita v Basileji, Švýcarsko) představil výsledky sledování vlivu interferonu β‑1a na koncentraci lehkých řetězců neurofilament (NfL) v séru z hlediska predikce následné konverze z klinicky izolovaného syndromu (CIS) do klinicky definitivní RS (CDRS). Pacienti léčení interferonem měli po 12 měsících významně nižší koncentrace NfL v séru v porovnání s placebem. Riziko konverze do CDRS bylo v závislosti na původní výši koncentrace a dávkování interferonu (44 μg dvakrát nebo třikrát týdně) sníženo o 42–60 procent.

Natalizumab: šestiletá data

Arnauld Kwiatkowski (Lille, Francie) seznámil posluchače s daty dlouhodobého sledování účinnosti natalizumabu v reálné klinické praxi na základě francouzské a globální kohorty pacientů s RR RS (TOP). Obě kohorty měly velmi podobné charakteristiky, ve francouzské kohortě byla anamnéza RS delší (v průměru o jeden rok; medián 8,2 vs. 7,2 roku).

U všech léčených natalizumabem (s EDSS vyšším i nižším než 3) došlo k výraznému poklesu AAR oproti stavu před léčbou (bez ohledu na předchozí DMD). Pravděpodobnost zhoršení disability v šestém roce sledování činila v globální kohortě 24,2 procenta, ve francouzské 26,2 procenta; pravděpodobnost zlepšení byla ve francouzské kohortě 41,8 procenta a v globální 31,3 procenta. Výsledky podporují dlouhodobou účinnost natalizumabu. Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s dříve provedenými studiemi.

Z MSBase

Teoretická práce, kterou představila Mathilda Lefort (Rennes, Francie), retrospektivně porovnávala účinnost fingolimodu a natalizumabu na základě dat z registru MSBase. Prezentované výsledky však překvapením nebyly, ve všech sledovaných parametrech (počet relapsů, EDSS a aktivita RS) vykázal natalizumab superioritu. Přínos této práce lze vidět v precizním a návodném metodologickém zpracování dat.

Volumometrie jako biomarker

Karolina Vodehnalova představila práci, na níž se podíleli pracovníci pražského RS centra 1. LF UK a VFN. Byla prokázána korelace mezi změnami objemu postranních komor, corpus callosum a thalamu a progrese RS. V práci byli porovnáváni pacienti s RS s různým stupněm disability se zdravými kontrolami. Byla hodnocena data 2 014 pacientů s RS a data 102 zdravých dobrovolníků. Studie potvrdila, že větší změny jmenovaných struktur jsou spojeny s vyšším stupněm disability. Zajímavá byla vzájemná korelace velikosti postranních komor, corpus callosum a thalamu u zdravých jedinců bez ohledu na pohlaví a věk.

Ofatumumab: první anti‑CD20 humánní monoklonální protilátka v léčbě RS

Dalším zajímavým přípravkem, o němž se na EAN 2020 referovalo, byl ofatumumab. Jeho účinnost a bezpečnost na základě klinických studií fáze III (ASCLEPIOS I a II) představili profesor Kappos (Basilej, Švýcarsko) a profesor Wiendl (Münster, Německo). Ofatumumab se aplikuje jednou měsíčně subkutánně v dávce 20 mg a bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta tato dávka vede k významné depleci CD20+ lymfocytů. V uvedených studiích byl porovnáván s teriflunomidem a ve všech parametrech prokázal superioritu v léčbě pacientů s RR RS a SP RS. Cílovými parametry bylo snížení počtu relapsů (AAR), podílu pacientů s PIRA (progrese nezávislá na relapsech), tří‑ a šestiměsíční potvrzená progrese disability i v nálezu aktivních lézí na MRI. Také koncentrace lehkých řetězců neurofilament v séru a atrofie mozku byla u léčených ofatumumabem nižší než u pacientů na teriflunomidu. V průběhu studií nebyly hlášeny neočekávané nežádoucí účinky.

PML v neurologii

Léčba roztroušené sklerózy (RS) se se vstupem monoklonálních protilátek ocitla v nové éře úspešnosti. Daní z úspěchu je pak zvýšené bezpečnostní riziko, z něhož progresivní multifokální encefalopatie (PML) patří k těm nejvážnějším. Profesor Ralf Gold (Bochum, Německo) provedl účastníky EAN 2020 touto náročnou problematikou. Poprvé byla PML pozorována u pacientů léčených pro maligní onemocnění. Až 90 procent pacientů s PML jsou nemocní s lymfomy. Z literatury je známo, že checkpoint inhibitory (například pembrolizumab používaný v onkologii) snižují virovou nálož JCV.

Druhou velkou ohroženou skupinou jsou infikovaní HIV, především před zavedením vysoce aktivní antiretrovirové terapie (Triple HAART).

PML je bohužel spojena i s moderní účinnou terapií RS a sarkoidózy, upozornil profesor Gold. Za viníky PML označil profesor Gold především natalizumab, dále fumaráty a fingolimod. Její výskyt však záleží i na sekvenci léčivých přípravků.

Výrobce natalizumabu (společnost Biogen) se postavil k problematice PML zodpovědně a vyvinul nástroj ke stratifikaci rizika, který je součástí všech lokálních souhrnných informací o léčivém přípravku (SPC). Při zvýšeném riziku PML je možné zvolit strategii prodloužení intervalů mezi infuzemi natalizumabu na pět až osm týdnů (extended interval dosing, EID).

Při průkazu PML je možné přistoupit k plazmaferéze, po níž za dva až čtyři týdny postižení pociťují úlevu. Pak může imunitní systém JCV eliminovat, v opačném případě se virus rozšíří. Další léčebnou možnosti jsou mirtazapin (blokuje receptory 5HT) a mefloquin (250 mg/týden) nebo zidifivir (5 mg na cyklus) k nefroprotekci.

Po čtyřech týdnech může dojít paradoxně pro reaktivaci imunitního systému k zánětlivé odpovědi – IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome); pak je možné uvažovat o léčbě steroidy, maravirocem. Tato léčba však JCV neeliminuje, a virus tak nadále přetrvává v CNS. V Bochumi mají zkušenost se 45 pacienty s PML spojenou s natalizumabem; u tří z nich nikdy nedošlo k eliminaci viru.

Zdroj: MT