Rozšíří se možnosti imunoterapie pomocí CAR‑T lymfocytů?
Nejnovější data, která byla prezentována na ASCO20 Virtual, mj. naznačují, že axi‑cel je efektivní také při opakovaném podání u jedinců s progredujícím onemocněním nebo nově u nemocných s obtížně léčitelným refrakterním či relabujícím indolentním non‑Hodgkinovým lymfomem.
Axi‑cel (Yescarta), jenž se řadí mezi přípravky genové terapie pomocí CAR‑T lymfocytů, cílených proti antigenu CD19, byl schválen na základě výsledků multicentrické studie fáze I/II ZUMA‑1. Zařazeni do ní byli nemocní s difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL), primárním mediastinálním velkobuněčným B lymfomem (PMBCL) a transformovaným folikulárním lymfomem (TFL), ať už refrakterní k poslední chemoterapii, nebo relabující do 12 měsíců od poslední autologní transplantace. Předléčeni museli být monoklonální protilátkou proti CD20 a chemoterapií na bázi antracyklinů. Prokázalo se, že po aplikaci jedné dávky axi‑celu s koncentrací 2 × 106 CAR‑T lymfocytů/kg, které předcházela přípravná chemoterapie fludarabinem a cyklofosfamidem, dosáhlo objektivní odpovědi (ORR) 83 procent pacientů, přičemž u 58 procent byla zaznamenána odpověď kompletní, tříleté celkové přežití (OS) pak činilo 47 procent (Locke et al., Lancet Oncology 2019). Tato data ze studie ZUMA‑1 naznačila, že axi‑cel může u části nemocných vyvolat setrvalé reakce a že má navíc dlouhodobě zvládnutelný bezpečnostní profil.
Opakovaná CAR‑T terapie po progresi funguje
Ukazuje se však, že přibližně u poloviny všech respondérů dochází k relapsu onemocnění. Nabízela se proto otázka, jak tito jedinci zareagují na opakovanou léčbu axi‑celem. Odpověď přinesla subanalýza studie ZUMA‑1, kterou Locke et al. představili právě na letošním virtuálním výročním sjezdu American Society of Clinical Oncology – ASCO20 Virtual (abstrakt 8012). Aby mohli být pacienti s progresivním onemocněním znovu léčeni axi‑celem, nesměl u nich být detekován úbytek CD19 a nesměli během první terapie vykazovat žádné nežádoucí účinky vedoucí k omezení dávky, jak bylo definováno v první fázi studie, nebo srovnatelnou toxicitu ve fázi druhé.
Uvedená klíčová vstupní kritéria splnilo čtrnáct nemocných (deset s DLBCL, dva s PMBCL a dva s TFL), kteří obdrželi stejný léčebný režim jako poprvé, tedy lymfodepleci fludarabinem a cyklofosfamidem a následně jednu dávku axi‑celu s koncentrací 2 × 106 CAR‑T lymfocytů/ kg. Medián věku tohoto souboru činil 59 let, většinu tvořili muži a pacienti těžce nemocní, tj. ve stadiu III/IV (86 %), s prognostickým indexem IPI 3–4 (69 %) a minimálně třikrát předléčení (71 %). Při první aplikaci axi‑celu dosáhlo kompletní odpovědi sedm jedinců, parciální šest a stabilní onemocnění bylo evidováno u jednoho člověka, přičemž medián trvání odpovědi byl 3,3 měsíce. Po druhém podání axi‑celu byla odpověď zaznamenána u osmi pacientů (57 %) – v pěti případech kompletní a ve třech částečná, s mediánem trvání 9,4 měsíce (u dvou přetrvává odpověď déle než 18,2, resp. 11,2 měsíce). „Na opakovanou terapii častěji zareagovali nemocní, kteří již kompletní odpovědi dosáhli dříve,“ komentoval hlavní autor dr. Frederick L. Locke z Moffitt Cancer Center, Florida, USA.
Pokud se týká bezpečnostního profilu, zaznamenán byl srovnatelný výskyt syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) jako při první terapii axi‑celem, kdy byl hlášen pouze stupeň 1–2, a to u zhruba 90 procent sledovaných. Dále bylo evidováno méně neurologických příhod stupně 1–3 a žádné stupně 4–5. „Abychom prozkoumali dané rozdíly v účinnosti i bezpečnosti, hodnotili jsme vlastnosti produktu a případné změny farmakokinetiky či farmakodynamiky přípravku mezi první a druhou aplikací. Zjistili jsme, že jeho charakteristiky se u žádného z pacientů nijak nelišily,“ upřesnil dr. Locke s tím, že expanze CAR‑T lymfocytů byla po opakované infuzi axi‑celu nižší než při jeho prvním podání (medián 4,3 vs. 60,8 buňky/μl krve), což koreluje s nižší nádorovou zátěží (medián 1 672 vs. 4 175 mm2). „Také byla detekována statisticky významně nižší koncentrace klíčových cytokinů, jako jsou interferon γ a interleukin 15, nesignifikantní pak byla v případě interleukinu 6,“ dodal.
Závěrem autoři práce shrnují, že ačkoli je velikost souboru pouze omezená, data naznačují, že axi‑cel je u velkobuněčného B lymfomu klinicky účinný i při opakovaném podání – a to zejména u pacientů, kteří již dosáhli kompletní odpovědi. Pro potvrzení uvedených výsledků však bude zapotřebí dalších studií.
Nepodceňujte nádorové mikroprostředí
Další zajímavé údaje vyplývající z post hoc analýzy studie ZUMA‑1 na ASCO20 Virtual prezentovali Galon et al. (abstrakt 3022), kteří se zabývali tím, jak může složení nádorového mikroprostředí v kontextu jednotlivých subpopulací imunitních buněk ovlivnit terapii axi‑celem u pacientů s velkobuněčným B lymfomem. Již předchozí práce dokumentovaly, že s klinickou odpovědí se pojí exprese genů imunitního systému a intratumorální infiltrace T lymfocytů, které byly v mikroprostředí tumoru změřeny ještě před léčbou (Rossi et al., AACR 2018; Rossi et al., AACR 2019). Galon et al. hodnotili bioptické vzorky od 18 nemocných (16 s DLBCL, jeden s PMBCL a jeden s TFL), které byly pořízeny ještě před přípravnou chemoterapií. Využili k tomu metodu multiplexní imunohistochemie Brightplex, přičemž byly vyvinuty dva panely pro analýzu hustoty subpopulací T buněk, jako jsou CD3, CD8, FoxP3, PD‑1, LAG‑3 nebo TIM‑3, a myeloidních buněk, kam se řadí CD11b, CD14, CD15, CD68, S100A9 a LOX1. Genová exprese pak byla evaluována pomocí panelů Immunosign 15 a 21.
„Prokázali jsme, že nádorové mikroprostředí před léčbou zahrnovalo všechny hlavní podskupiny myeloidních a T buněk s různou distribucí v jednotlivých vzorcích,“ konstatoval hlavní autor dr. Jérôme Galon, PhD, z INSERM, Paříž, Francie, s tím, že medián hustoty monocytů a makrofágů byl vyšší než u celé subpopulace CD8+ T buněk. „Zásadní však je, že zvýšená denzita aktivovaných CD8+ T lymfocytů exprimujících pouze jeden kontrolní bod ze tří, konkrétně PD‑1+ LAG‑3+/– TIM‑3–, byla s kompletní nebo parciální odpovědí na axi‑cel spojena nejvýznamněji v porovnání se všemi ostatními buněčnými podskupinami,“ upřesnil. Naopak v případě hustoty neaktivovaných (bez exprese checkpointů; PD‑1− LAG‑3− TIM‑3−) nebo vyčerpaných (exprese tří checkpointů; PD‑1+ LAG‑3+ TIM‑3+) CD8+ T buněk žádná signifikantní asociace pozorována nebyla. Dr. Galon rovněž potvrdil, že většina pacientů, u nichž byla zaznamenána kompletní odpověď na axi‑cel, měla v mikroprostředí tumoru predominantně vysokou denzitu intratumorálních T lymfocytů a vysokou expresi genů imunitního systému.
Axi‑cel u silně rizikové a předléčené populace iNHL…
ASCO20 Virtual přineslo také předběžná data z multicentrické studie fáze II ZUMA‑5 (abstrakt 8008), která prezentovala dr. Caron A. Jacobsonová z Dana‑Farber Cancer Institute, Boston, USA. Do tohoto klinického hodnocení bylo zařazeno 140 pacientů s relabujícím nebo refrakterním indolentním non‑Hodgkinovým lymfomem (iNHL) z B buněk. V pokročilých stadiích, zahrnujících folikulární lymfom (FL) a lymfom z buněk marginální zóny (MZL), je většina nemocných konvenční terapií nevyléčitelná. „Mnozí z nich opakovaně relabují a dochází u nich ke zkrácení doby remise při následné léčbě. Zejména jedinci s časným relapsem, tedy do dvou let od úvodního režimu, jsou na tom nejhůře – pět let přežívá jen polovina,“ připomněla dr. Jacobsonová s odkazem na dřívější práce (Wang et al., Therapeutic Advances in Hematology 2017; Casulo et al., Journal of Clinical Oncology 2016).
Záměrem studie ZUMA‑5 bylo ověřit účinnost a bezpečnost axi‑celu u pacientů s relabujícím nebo refrakterním FL (stupně 1–3a) či MZL (nodální nebo extranodální), kteří měli za sebou minimálně dvě předchozí linie léčby obsahující monoklonální protilátku proti CD20 s alkylačním činidlem. Z původně plánovaných 160 jedinců bylo nakonec zařazeno 140, z toho 124 s FL a 16 s MZL. V případě hodnocení efektivity byly využity údaje od prvních 80 nemocných s FL po nejméně devíti měsících sledování a od všech 16 s MZL po nejméně měsíci sledování. Bezpečnostní analýza pracovala s kompletním souborem. U všech nemocných byla provedena leukaferéza a všichni absolvovali přípravnou chemoterapii fludarabinem a cyklofosfamidem, po níž následovala infuze axi‑celu s koncentrací 2 × 106 CAR‑T lymfocytů/kg. Primárním cílem byla ORR podle centrálního posouzení, k sekundárním cílovým parametrům se řadily dosažení kompletní odpovědi, doba trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS), OS, toxicita a koncentrace CAR‑T lymfocytů a cytokinů v čase.
Medián věku souboru činil 63 let, zhruba polovinu tvořili muži, pacienti ve stadiu IV, s prognostickým indexem FLIPI ≥ 3 a vysokým objemem nádoru. „Jednalo se o značně rizikovou a silně předléčenou populaci – více než dvě třetiny podstoupily tři a více terapeutických linií, většina měla refrakterní onemocnění. Asi třetina dříve dostávala inhibitor PI3K a čtvrtina byla po autologní transplantaci kmenových buněk,“ upřesnila dr. Jacobsonová.
… ukazuje vysokou účinnost…
K 16. prosinci 2019 byl medián sledování 15,3 měsíce pro analýzu účinnosti a 12,8 měsíce u bezpečnosti. Z předběžných výsledků vyplynulo, že v celém souboru dosáhlo ORR 93 procent nemocných, úplná odpověď přitom byla evidována v 80 procentech případů, pro kohortu FL byla data 95 a 81 procent, pro MZL 81 a 75 procent. Medián doby do první odpovědi činil měsíc, z 80 jedinců s FL mělo 13 procent zpočátku parciální reakci na axi‑cel, ale v průběhu času u nich došlo ke kompletní remisi. Dosažení ORR bylo konzistentní napříč všemi hlavními podskupinami. „Zjistili jsme rovněž, že v kohortě pacientů s FL byl medián DOR prozatím 20,8 měsíce. Po roce sledování byla odpověď zachována u 80 procent nemocných, po 19–20 měsících asi u poloviny, ale očekáváme, že se tato hodnota ještě zlepší,“ komentovala dr. Jacobsonová a dodala, že ve skupině s MZL činil medián DOR 10,6 měsíce. Co se týká OS, zatím nebylo dosaženo mediánu, po roce zůstává naživu 94 procent sledovaných.
… i zvládnutelnou bezpečnost
Z hlediska toxicity nebyly zaznamenány žádné neočekáváné události a bezpečnostní profil léčby axi‑celem byl konzistentní s předchozími údaji ze studií u agresivního velkobuněčného B lymfomu. Nežádoucí účinky stupně 3 a vyššího se vyskytovaly poměrně často, a to u 85 procent nemocných, většina se však pojila s cytopeniemi. Dva jedinci s FL zemřeli – jeden v důsledku disekce aorty nesouvisející s podáním axi‑celu, jeden na multiorgánové selhání asociované s CRS. Tento syndrom byl hlášen dohromady u 79 procent pacientů (častěji v kohortě s MZL), stupeň 3 a vyšší však pouze u osmi procent. Medián doby nástupu tohoto nežádoucího účinku byl čtyři dny, což je déle, než tomu bylo ve studii ZUMA‑1, a medián doby trvání šest dnů. Mezi dva nejběžnější projevy CRS patřily horečka a hypotenze, zhruba polovina pacientů byla léčena tocilizumabem a pětina kortikosteroidy. Neurologické komplikace, projevující se především tremorem a zmateností, byly evidovány u více než poloviny souboru, u necelé pětiny stupně 3–4, opět s častějším výskytem ve skupině s MZL. Medián doby do vzniku neurotoxicity činil sedm dní a medián trvání dva týdny.
„Sledovány byly také koncentrace CAR‑T lymfocytů, jejichž peaky byly zaznamenány v mediánu osm dnů po aplikaci axi‑celu. U většiny nemocných byly detekovatelné ještě po 18 měsících od infuze,“ objasnila dr. Jacobsonová. Doplnila, že u jedinců s FL, kteří měli setrvalou odpověď po devíti měsících, byla expanze CAR‑T lymfocytů numericky větší, což bylo asociováno s rozvojem závažnějšího CRS nebo neurotoxicity. Obdobně tomu bylo v případě vyšších sérových koncentrací některých cytokinů.
„Zdá se tedy, že axi‑cel poskytuje vysokou míru odezvy u pacientů s recidivujícím či refrakterním indolentním non‑Hodgkinovým lymfomem z B buněk. A průběžná data jsou příslibem, že tato odpověď bude setrvalá, i když je pochopitelně zapotřebí ještě dalšího sledování. Z hlediska bezpečnosti, která má pro nás prvořadý význam, lze konstatovat, že nežádoucí účinky jsou většinově zvládnutelné a reverzibilní,“ shrnula.
Zdroj: MT