Co je nového v léčbě dyslipidemií

SOUHRN

Dyslipidemie, resp. hypercholesterolemie je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerotických vaskulárních onemocnění (ASKVO). Nová odborná doporučení pro léčbu dyslipidemií vzniklá roku 2019 ve spolupráci Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) přinášejí nové informace, jak stratifikovat a snížit kardiovaskulární (KV) riziko našich pacientů na základě medicíny založené na důkazech. Základem hypolipidemické léčby zůstávají krom režimových opatření statiny. Více prostoru dostává ezetimib a biologická léčba hypercholesterolemie. Do odborných doporučení zatím nejsou zavzaty nové a perspektivní léky v léčbě dyslipidemie (zejména kyselina bempedová a inclisiran).

Klíčová slova: dyslipidemie · kardiovaskulární riziko · farmakoterapie · statiny

SUMMARY

Dyslipidemia resp. hypercholesterolemia is one of the most important risk factors for atherosclerotic vascular disease (ASKVO). New expert recommendations for the treatment of dyslipidemia, developed in 2019 in collaboration with the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society for Atherosclerosis (EAS), provide new information on how to stratify and reduce our patients’ cardiovascular (CV) risk based on evidence‑based medicine. In addition to regimen measures, statins remain the basis of hypolipidemic treatment. Ezetimibe and biologic therapy for hypercholesterolemia are given more space. New and promising drugs in the treatment of dyslipidemia (especially bempedic acid and inclisirane) have not yet been included in expert recommendations.

Key words: dyslipidemia · cardiovascular risk · pharmacotherapy · statins

ÚVOD

V srpnu 2019 byla ve spolupráci Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) vydána další nová verze odborných doporučení k diagnostice a léčbě dyslipidemií.¹ Tato doporučení byla přijata i odborníky České společnosti pro aterosklerózu jako standard péče v České republice.²

STANOVENÍ CELKOVÉHO KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA

Stanovení kardiovaskulárního (KV) rizika je základním předpokladem kvalitní péče o pacienta s ASKVO. Je prokázáno, že pouhý odhad KV rizika je od skutečného KV rizika stanoveného dle tabulek SCORE dost často diametrálně odlišný. Proto je doporučeno tabulky SCORE používat. Připomeňme si, že tyto tabulky odrážejí desetiletou pravděpodobnost úmrtí na KV příhodu, resp. příhodu spojenou s ASKVO. Najdeme je např. v elektronické verzi na www.heartscore.org. V České republice používáme stále tabulky pro země s vysokým KV rizikem. Nové tabulky SCORE se od předchozích liší. Stále jsou zařazeny rizikové faktory jako pohlaví, věk, kuřácké návyky, krevní tlak a celkový cholesterol (T‑C). Přibyla zde ale další kategorie KV rizika dle věku, a to až do 70 let. Naopak byla odebrána nejvyšší kategorie celkového cholesterolu 8 mmol/l, protože tito pacienti mají povětšinou hodnotu LDL cholesterolu vyšší než 4,9 mmol/l, a tím pádem se již nacházejí ve vysokém KV riziku v důsledku suspekce na familiární hypercholesterolemii. Novou tabulku SCORE ukazuje tabulka 1.

Existují případy, kdy tabulky SCORE primárně nepoužíváme, protože pacient patří svými rizikovými faktory ASKVO nebo anamnézou automaticky do některé z kategorií KV rizika. Jedná se zejména o pacienty z již prodělaným ASKVO nebo o diabetiky a pacienty s významným zvýšením hodnoty (jednoho) rizikového faktoru. Do skupiny minimálně vysokého rizika jsou automaticky vyčleněni i pacienti s familiární hypercholesterolemií; (velmi) vysoké KV riziko může být stanoveno i na základě výsledků zobrazovacích metod. Pacienty, které do tabulek SCORE primárně nezařazujeme, ukazuje tabulka 2.

Existují ale i další modifikující faktory jako sociální deprivace, psychiatrické komorbidity, hypertrofie levé komory srdeční, nealkoholová jaterní steatóza, fibrilace síní a další. Svoje místo mají i zobrazovací metody, kdy přítomnost aterosklerotického plátu při ultrazvukovém vyšetření nebo aterosklerotické změny věnčitých tepen prokázané výpočetní (CT) angiografií představují významné zvýšení KV rizika. Tyto modifikátory KV rizika musíme zohlednit zejména u osob ve střední rizikové kategorii, u kterých mohou usnadnit rozhodování o volbě způsobu léčby dyslipidemie.

Dle nových doporučení zůstává jasným poselstvím, že nízká koncentrace HDL cholesterolu (HDL‑C, cholesterol s lipoproteiny o vysoké hustotě) významně zvyšuje KV riziko. Novinkou Doporučení ESC/EAS 2019 je, že koncentrace HDL‑C vyšší než 2,1 mmol/l u mužů a vyšší než 2,3 mmol/l u žen už není spojena se snížením KV rizika a může jej dokonce zvyšovat.

Další novou informací je, že pacienti s koncentracemi lipoproteinu( a) – Lp(a) – vyššími než 180 mg/dl (430 nmol/l) mají celoživotní KV riziko totožné s pacienty trpícími familiární hypercholesterolemií. Zjištění vysoké koncentrace Lp(a) tedy může sloužit ke změně kategorie rizika.

LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ

Stanovení hodnot T‑C, LDL‑C, HDL‑C a triglyceridů zůstává prioritou. Hlavním léčebným cílem zůstává hodnota LDL‑C. Každý pacient by měl mít kromě těchto základních parametrů lipidogramu alespoň jedenkrát v životě vyšetřenu koncentraci Lp(a) z výše uvedených důvodů. V nových doporučeních se nově objevuje důležitost stanovení koncentrace apolipoproteinu B (apoB) při hodnocení rizika ASKVO. Pacienty, kteří mají při hodnocení rizika ASKVO přínos ze stanovení koncentrace apoB, uvádí tabulka 3. U těchto pacientů koncentrace apoB lépe odráží počet aterogenních částic v plazmě. Hodnota apoB může být dokonce použita pro diagnostiku a screening i v rámci managementu pacientů s dyslipoproteinemií jako alternativa hodnoty LDL‑C. Bez dalšího navýšení nákladů je vhodné i dopočtení hodnoty non‑HDL‑cholesterolu (non-HDL-C).

V nových doporučeních se objevuje i možnost vyšetření lipidogramu bez předchozího lačnění. V českých podmínkách to není považováno za vhodné, ale lze této možnosti využít v rámci např. screeningových aktivit.

CÍLOVÉ HODNOTY LIPIDOGRAMU

Základním léčebným cílem zůstává nadále LDL-C. Vzhledem k výsledkům nových intervenčních studií se opět významně snížily doporučené cílové hodnoty ve všech rizikových kategoriích kromě nízkého rizika de facto o jednu kategorii rizika, jak ukazuje tabulka 4 porovnávající cílové koncentrace LDL‑C z doporučení let 2016 a 2019.³ Všimněme si, že nově u vysokého a velmi vysokého rizika vyvstává krom dosažení cílové hodnoty i potřeba snížení koncentrace LDL-C o 50 % oproti vstupnímu vyšetření. Nově ještě existuje kategorie extrémně vysokého KV rizika (nemocní s rekurentní aterotrombotickou příhodou do dvou let od první události při terapii maximální tolerovanou dávkou statinu a ezetimibem), kde má být koncentrace LDL-C snížena až k 1 mmol/l. Sekundárním cílem zejména u osob s hypertriglyceridemií je non‑HDL cholesterol. Jeho cílová hodnota je o 0,8 mmol/l vyšší než doporučený cíl pro LDL-C v dané rizikové kategorii. Sekundárním cílem je i koncentrace apoB, která má být u velmi vysoce rizikových osob snížena na hodnotu nižší než 0,65 g/l, v kategorii vysokého rizika na méně než 0,8 g/l a u osob se středně zvýšeným rizikem má hodnota apoB představovat méně než 1,0 g/l. Koncentrace triglyceridů přesahující 1,7 mmol/l a koncentrace HDL‑C nižší než 1,0 mmol/l u mužů a nižší než 1,2 mmol/l u žen jsou sice dále považovány za důležité modulátory rizika, nikoliv však za léčebné cíle, a nejedná se tedy o jejich cílové hodnoty. Nicméně oba tyto poslední parametry uspokojivě zohledňuje cílová hodnota non‑HDL cholesterolu (non-HDL-C) a apoB.

TERAPIE DYSLIPIDEMIÍ

Režimová opatření ve smyslu pohybových aktivit, dietních opatření a zanechání kouření se nemění. S novými, přísnějšími hodnotami LDL-C vyvstává nutnost intenzifikace hypolipidemické léčby zejména o ezetimib a biologickou léčbu u mnoha pacientů.

Základem správného přístupu k terapii dyslipidemií je správné zhodnocení KV rizika dle přechozího doporučení včetně použití tabulek SCORE. U pacientů v nízkém a středním riziku je třeba zvážit, zda existují modifikující rizikové faktory, které by jejich KV riziko zvýšily, ev. za pomoci zobrazovacích metod k detekci subklinické aterosklerózy. Pokud je indikována farmakoterapie, je třeba stanovit cílovou koncentraci LDL‑C. Lékem první volby jsou statiny – ty moderní a vysoce účinné, jako je rosuvastatin a atorvastatin, a to v maximální nebo maximálně tolerované dávce.

Pokud není dosaženo cílové hodnoty LDL-C, je doporučeno přidat ezetimib (inhibitor vstřebávání cholesterolu v tenkém střevě). Ezetimib je výborně tolerován. Jsou doporučovány fixní kombinace ezetimibu se statiny, které je možné podávat v kteroukoliv denní dobu a které zajišťují lepší compliance pacientů k léčbě při snížení počtu podávaných tablet.

Větší prostor dostává v nových doporučeních biologická léčba hypercholesterolemie. Jedná se o léčbu inhibitory proprotein konvertázy subtilisin‑kexin typu 9 (PCSK9i), což jsou monoklonální protilátky, které specificky blokují interakci tohoto proteinu s LDL receptorem a aplikují se podkožní injekcí jednou za 14 dní. Terapie alirokumabem a evolokumabem má být zvážena, pokud není dosaženo cílových hodnot LDL‑C při léčbě maximálně tolerovanou dávkou statinu, ev. v kombinaci s ezetimibem. V Česku jsou předepisovány v rámci centrové léčby a jejich úhrada zdravotními pojišťovnami je stanovena Státním ústavem pro kontrolu léčiv.⁴

Sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice) jsou sice stále uváděny, ale v našich podmínkách jsou používány minimálně zejména kvůli gastrointestinální intoleranci z nich jediného dostupného cholestyraminu.

Fibráty mají své specifické místo u pacientů s hodnotami triglyceridů vyššími než 10 mmol/l v prevenci akutní pankreatitidy. U pacientů s (velmi) vysokým KV rizikem a přetrvávající koncentrací triglyceridů vyšší než 2,3 mmol/l jsou první volbou ke snížení KV rizika statiny a fibrát může být přidán, pokud tato hodnota přetrvává. Stejně tak může být zváženo přidání omega‑3 mastných kyselin (ikosapent ethyl) k léčbě statiny u osob s přetrvávající triglyceridemií v hodnotách 1,5– 5,6 mmol/l. Fibráty a ani jiné další léky nejsou v nových doporučeních uvedeny jako doporučená farmakoterapie ke zvýšení koncentrace HDL-C.

SPECIFICKÉ SITUACE

Velká pozornost je věnována pacientům s familiární hypercholesterolemií (FH). Na FH bychom měli myslet u pacientů s rozvojem ASKVO u mužů mladších 55 let a žen mladších než 60 let a osob, u jejichž příbuzných došlo k manifestaci ASKVO předčasně. Patognomické jsou šlachové xantomy a významně zvýšená koncentrace LDL-C – u dospělých na hodnotu vyšší než 5 mmol/l a u dětí na více než 4 mmol/l. Diagnóza FH by měla být stanovena podle klinických kritérií a potvrzena genetickým vyšetřením. Vyšetřena by měla být také rodina diagnostikovaného pacienta. Cílové hodnoty LDL‑C jsou shodné s vysokým KV rizikem, v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů je KV riziko velmi vysoké. Velmi důležité je vyšetřování dětí starších pěti let, protože farmakoterapie statiny je v indikovaných případech možná již od věku osm let.

Nová doporučení de facto stírají rozdíly v hypolipidemické léčbě mužů a žen. Dále je doporučováno zahajování farmakoterapie dyslipidemie statiny v primární prevenci u indikovaných pacientů až do věku 75 let a u ještě starších může být zvážena v kontextu (velmi) vysokého KV rizika. Nová doporučení apelují na velmi časné zahájení hypolipidemické léčby vysokou dávkou statinu u pacientů po infarktu myokardu, kdy jsou doporučovány velmi nízké koncentrace LDL‑C – nižší než 1,4 mmol/l – včetně snížení o 50 % oproti vstupní hodnotě. Koncentrace LDL-C 1 mmol/l je referována jako bezpečná. V případě nedostatečnosti léčby statinem je doporučen ezetimib a biologická léčba hypercholesterolemie. Za pacienty s velmi vysokým KV rizikem jsou považováni i ti po prodělané ischemické cévní mozkové příhodě, s onemocněním periferních tepen a ti s významnou alterací renálních funkcí. Doporučení zmiňují specifika lékových interakcí se statiny u pacientů po orgánových transplantacích i nutnost akceptování specifik v adherenci a léčbě osob s psychiatrickými onemocněními.

Velký prostor je věnován problematice nežádoucích účinků hypolipidemické léčby a statinové intoleranci. Je konstatováno, že statiny zřídkakdy způsobují významné svalové poškození. V doporučeních je navrhován diagnostický algoritmus zabývající se monitorací hypolipidemické léčby a možných nežádoucích účinků. Je též konstatováno, že veřejnost je dosti ovlivněna médii a že pravá intolerance statinů je vzácná.

ZÁVĚR

Nová doporučení pro léčbu dyslipidemií podporují princip snižování hodnot LDL-C ve snižování KV rizika. Trvají na stratifikaci KV rizika před zahájením léčby dyslipidemie, včetně použití tabulek SCORE a zobrazovacích metod a dalších faktorů jako modulátorů KV rizika. Ke stratifikaci KV rizika má být použito i stanovení hodnot apoB a Lp(a). Cílové koncentrace LDL‑C byly opět zpřísněny a hodnota 1 mmol/l je deklarována jako bezpečná. Ke zlatému standardu léčby dyslipidemií – statinům – byly přidány ezetimib a iPCSK9. Intenzifikace hypolipidemické léčby je podporována zejména u pacientů, kteří prodělali akutní koronární syndrom. Nové doporučené postupy uvádějí podání hypolipidemické léčby u starších osob a zabývají se managementem statinové intolerance.

LITERATURA

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. [ESC Scientific Document Group]. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019;pii:ehz455. Dostupné z DOI: .

2. Vrablík M, Piťha J, Bláha V, et al. Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2019. AtheroRev 2019;4:126–137.

3. Catapano AL, Graham I, De Backer J, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999–3058. Dostupné z DOI: .

4. Češka R, Táborský M, Vrablík M. Společné stanovisko odborných společností k předepisování PCSK9 inhibitorů. Vnitř Lék 2018;64:1131–1136.

Zdroj: MT