Farmakoterapie tandemu diosmin–hesperidin

Na letošním 26. česko‑slovenském angiologickém sympoziu s postgraduální tematikou Angio Lednice 2020, které se konalo 30. a 31. srpna, proběhlo i minisympozium zaměřené především na význam a léčebný efekt flavonoidů. Právě ty patří dnes pro svůj obrovský potenciál v léčbě různých onemocnění k velmi diskutovaným tématům.

Díky svým mnohočetným vlastnostem se flavonoidy staly častým předmětem zájmu a výzkumu.¹ Lidské tělo si je nedokáže samo vytvořit, může je ale získávat z rostlinné potravy, ovoce, zeleniny, čajů a dnes stále častěji i z některých léků. Jejich efekt je využíván při léčbě mnohých onemocnění. Nejvíce jsou však flavonoidy v ČR využívány v terapii chronického žilního onemocnění. Ve své přednášce Farmakoterapie tandemu diosmin‑hesperidin se právě problematice flavonoidů podrobně věnoval prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Farmakologického ústavu 3. LF UK v Praze.

Vlastní skupina flavonoidů zahrnuje více než 5 000 různých molekul rostlinné povahy. Řada z nich má vysokou biologickou aktivitu zejména u rostlin, zde jsou též nositeli chuti, barvy a vůně ovoce a zeleniny. Jak v rostlinách, tak u živočichů flavonoidy zajišťují svým antioxidačním působením přirozenou ochranou jak vitaminů, tak dalších složek potravy.¹ Díky své lipofilní povaze jsou flavonoidy distribuovány do buněčných membrán, kde ovlivňují aktivní místa řady membránových proteinů jako enzymů, integrinů, transportérů či receptorů. Významná je též účast na kontrole exprese genů na různé úrovni. Flavonoidy jsou hlavní účinnou složkou většiny venofarmak. „Existuje několik typů flavonoidů, přičemž důležité jsou zejména flavanony, které jsou obsaženy v citrusových plodech a jsou i složkou venofarmak, jako je Detralex či Cyclo 3 Fort,“ uvedl prof. Bultas.

Podíváme‑li se na farmakokinetiku flavonoidů, v potravě je přijímáme ve formě glykonu, tj. vázané na cukry.^1,2 Po absorpci je glycidová složka hydrolyzována, biologicky aktivní jsou zejména tyto aglykony. Z diosminu po hydrolýze vzniká diosmetin, z hesperidinu například hesperetin. „Vzhledem k nízké rozpustnosti ve vodě je absorpce většiny flavonoidů zprostředkována micelami, výchlipkami membrány enterocytu. Optimální velikost částic pro tvorbu micel je méně než 5 μm, proto je zde potřeba mikronizace vlastních granul podávaných flavonoidů. Biodegradace a eliminace flavonoidů probíhá bez problémů v játrech a ledvinách,“ vysvětlil prof. Bultas.

PROTEKTIVNÍ EFEKT FLAVONOIDŮ

Z flavonoidů mluvíme nejčastěji o hesperidinu, hesperetinu, naringinu, naringeninu, diosminu, diosmetinu, guercetinu, rutinu, nobiletinu nebo tangeretinu. Experimentálně i klinicky byl doložen jejich protizánětlivý účinek a významný metabolický efekt, kdy dochází k aktivaci nebo inhibici transkripčních faktorů (např. aktivace PPARY), enzymů a transportérů. Experimentálně byl pak doložen jejich reparační účinek a protektivní efekt, při němž dochází k likvidaci volných radikálů a kontrole apoptózy. Protektivní účinek flavonoidů je doložen u hesperidinu, diosminu, apigeninu, luteolinu a quercetinu. Ukázalo se, že protizánětlivý efekt je velmi komplexní, dochází k němu na základě např. inhibice tyrozinové kinázy, indukce nukleárního faktoru NF‑κB, inhibice interleukinu 6 (IL‑6) nebo např. inhibice matrixových metaloproteáz. V rámci protekce endoteliálních funkcí hraje významnou úlohu stimulace exprese genů účastnících se tvorby glykosaminoglykanů, které mimo jiné svým elektrostatickým nábojem zprostředkovávají nesmáčivost endotelu.

Klinický význam flavonoidů spočívá zejména ve stabilizaci cévní, zejména žilní stěny, a to díky zvýšení tonu cévní stěny, protizánětlivému a antiedematóznímu efektu. Výsledkem je zlepšení žilní insuficience a hojení hemoroidálních afekcí.^1,3,4,5

„Velmi důležitá je tzv. zánětlivá/reparační kaskáda, kde vazoaktivní cytokiny, pevné částice (jako jsou krystalky cholesterolu nebo kyseliny močové), ale i třeba bakterie a virové toxiny aktivují reparační pochod (inflamasom NLRP3), čímž následně dochází k aktivaci apoptózy, diferenciaci makrofágů, průniku do cévní stěny a také k expresi molekul akutní fáze (CRP, fibrinogen atd.) a následně k aktivaci transkripčních faktorů (zejména NF‑κB),“ popisuje prof. Bultas s tím, že výsledkem procesu je eliminace poškozených buněk, eliminace nox a aktivace defenzivních a reparačních pochodů.

VÝZNAM MIKRONIZOVANÉ PURIFIKOVANÉ FRAKCE FLAVONOIDŮ (MPFF)

Aby byl účinek flavonoidů dostatečný, musí dojít k jejich vstřebání do lidského těla. To však není jednoduché, vzhledem k jejich lipofilnímu charakteru jsou ve vodě málo rozpustné a pro absorpci zprostředkovanou micelami ve střevě je optimální velikost částic pod 5 μm. Molekuly flavonoidů jsou však poměrně veliké a při podání v nemikronizované formě dochází ke vstřebání pouze jejich malé části. Proto je potřeba mikronizace – mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF) obsahuje molekuly násobně menší než původní nemikronizované složky.⁶

Různé typy flavonoidů se liší nejen svojí chemickou strukturou, ale i účinkem. Bylo zjištěno, že spojením jednotlivých flavonoidů lze docílit jejich synergického účinku. V případě Detralexu je tedy k maximálnímu komplexnímu venoprotektivnímu a protizánětlivému efektu využívána mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce pěti flavonoidů – diosminu (90 %), hesperidinu, linarinu, isorhoifolinu a diosmetinu.^7,8,9,10

PATOFYZIOLOGIE ŽILNÍ INSUFICIENCE

Hereditární a získané faktory méněcennosti žilní stěny vedou k žilní hypertenzi, kompresi vasa vasorum, hypoxii žilní stěny, ztrátě žilního tonu, aktivaci zánětlivě reparačních mechanismů nebo např. k poruchám mikrocirkulace. Na tyto jevy navazují reakce spojené s hypoxií žilní stěny, reakce aktivující zánět a protrombotické pochody v tkáni a v neposlední řadě reakce spojené s remodelací a dilatací žilní stěny a s poruchou mikrocirkulace. V tomto procesu sehrává hesperidin důležitou roli v aktivaci vazoadhezivních molekul či aktivaci hypoxií indukovaného faktoru (HIF), čímž ovlivňuje proliferaci vasa vasorum a přestavbu žilní stěny. Dále spolu s diosminem inhibuje plejádu protizánětlivých cytokinů (zejména TNFα a IL‑6), snižuje koncentraci volných kyslíkových radikálů, inhibuje tvorbu molekul akutní fáze (zejm. CRP a fibrinogenu) a inhibicí vazoaktivních molekul tlumí průnik makrofágů do cévní stěny.¹¹

Tyto významné složky MPFF (mikronizované purifikované flavonoidní frakce) se vzájemně doplňují a konečný efekt je dán synergickým účinkem jednotlivých flavonoidů (graf 1). I když všechny jednotlivé složky obsažené v MPFF snížily hyperpermeabilitu kapilár, MPFF měla efekt nejvýznamnější.⁹ „Dnes je zřejmé, že flavonoidy mají význam v regulaci řady biologických pochodů. MPFF pozitivně ovlivňuje žilní tonus, kvalitu žilní stěny a snižuje její propustnost, dále působí protizánětlivě a má pozitivní hemoreologické vlastnosti (tab. 1).¹² „V léčbě chronického žilního onemocnění má MPFF nejlépe zdokumentován klinický účinek. Tuto skutečnost odráží i platné doporučené postupy,¹⁰ kdy jak v indikaci ‚úleva symptomů chronického žilního onemocnění‘, tak i v indikaci ‚hojení žilních ulcerací‘ získala mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF) nejsilnější doporučení,“ shrnuje přínos MPFF v léčbě chronického žilního onemocnění prof. Bultas.

LITERATURA

1. Wang Z, et al. Functional study of CHS gene family members in citrus revealed a novel CHS gene affecting the production of flavonoids. BMC Plant Biology. 2018;18:189. doi:10.1186/s12870‑018‑1418‑y.

2. https://trials‑cdc.com/comparative‑study‑of‑the‑original‑technology/.

3. Wright B, et al. GRID and docking analyses reveal a molecular basis for flavonoid inhibition of src‑family kinase activity. J Nutr Biochem 2015;26:1156–1165.

4. Muschietti LV, et al. The Role of Flavonoids as Modulators of Inflammation and on Cell Signaling Pathways. In: Cechinel Filho V (ed.) Natural Products as Source of Molecules with Therapeutic Potential. Cham: Springer, 2018. doi: 10.1007/978‑3‑030‑00545‑0_5.

5. Mahmoud AM, et al: Beneficial Effects of Citrus Flavonoids on Cardiovascular and Metabolic Health. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. Volume 2019, Article ID 5484138. doi: 10.1155/2019/5484138.

6. Garner RC, Garner JV, Gregory S, et al. Comparison of the absorption of micronized (Daflon 500^® mg) and nonmicronized 14C‑diosmin tablets after oral administration to healthy volunteers by accelerator mass spectrometry and liquid scintillation counting. J Pharm Sci 2002;91:32‑40.

7. Černohorská J. Víme vše o účincích flavonoidů? Practicus. 2018;17:6.

8. Allaert FA. Meta‑analysis of the impact of the principal venoactive drugs on malleolar venous edema. Int Angiol. 2012;31:310–315.

9. Paysant J, Sansilvestri‑Morel P, Bouskela E, et al. Different flavonoids present in the micronized purified flavonoid fraction (Daflon 500 mg) contribute to its anti‑hyperpermeability effect in the hamster cheek pouch microcirculation. Int Angiol. 2008;27:81–85. Experimentální studie.

10. Nicolaides A, Kakkos S, Baekgaard N, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines According to Scientific Evidence. Int Angiol. 2018;37:181–254. doi: 10.23736/S0392‑9590.18.03999‑8.

11. Karetová D, Suchopár J, Bultas J. Diosmin/hesperidin – spolupracující tandem, nebo je dismin klíčový a hesperidin jen neúčinnou příměsí? Vnitř Lék. 2020;66:98–104.

12. Mansilha A, et al. Pathophysiological Mechanisms of Chronic Venous Disease and Implications for Venoactive Drug Therapy. Int J Mol Sci 2018;19:1669. doi: 10.3390/ijms19061669.

Zdroj: MT