Inovace, která cílí na patofyziologické kořeny psoriázy
Konference Dermatologie pro praxi se tradičně koná v Olomouci. Jak už název napovídá, je akcí, jejímž cílem je dermatovenerologům přinášet informace, které mohou využít při své každodenní práci v ambulancích a na klinikách. Letos v bloku přednášek zaměřených na pokroky v léčbě psoriázy vystoupil MUDr. Martin Tichý, Ph.D., přednosta Kliniky chorob kožních a pohlavních LF UP a FN Olomouc. Věnoval se potenciálu nového léku, inhibitoru interleukinu 23, risankizumabu. Ve svém sdělení auditorium mimo jiné seznámil s prvními vlastními zkušenostmi s touto léčbou.
V úvodu prezentace si přednosta dr. Tichý položil otázku, zda v oblasti psoriázy má význam při dnešní pestré škále moderních léků usilovat o vývoj dalších léčebných modalit. „Určitě to význam má. Od roku 2004, kdy jako první biologický lék do praxe vstoupil etanercept, řada našich pacientů selhala na několika terapeutických postupech a museli jsme je převádět na další a další přípravky. Posunuly se i terapeutické cíle. Při léčbě prvními biologiky jsme byli rádi, když jsme dosáhli PASI 50, dnes se léčba cílí k dosažení úplné remise,“ řekl dr. Tichý. V současnosti se jako léčebný cíl začíná uplatňovat absolutní hodnota PASI 3 a méně, hodnota skóre DLQI 0/1, což znamená minimální vliv, resp. absence vlivu psoriázy na kvalitu života nemocného, nebo léčebná odpověď PASI 90, resp. PASI 100. Tento posun terapeutických ambicí je reálně podložen pokrokem ve farmakoterapii, počet biologických přípravků v léčbě psoriázy již překročil desítku a další molekuly rychle přibývají. „Každý nový lék musí v klinickém hodnocení prokázat, že je účinnější než stávající léčba a přitom minimálně stejně bezpečný,“ uvedl dr. Tichý.
Inhibice klíčového regulačního cytokinu
Jedním z přípravků, které tyto požadavky naplňují, je právě risankizumab. Jde o humanizovanou IgG1 monoklonální protilátku, která blokuje interleukin 23. „Ten se se zdá být klíčovým regulačním cytokinem u psoriázy. Reguluje diferenciaci T lymfocytů do různých subpopulací a především reguluje diferenciaci patogenních Th17 lymfocytů. Tyto patogenní lymfocyty produkují další prozánětlivé efektorové cytokiny jako interleukin 17 nebo interleukin 22. Důsledkem aktivace této dráhy je zánětlivá reakce s rozvojem psoriázy.“
Interleukin 23 obsahuje dvě podjednotky – p19 a p40. Risankizumab se váže na podjednotku p19, což brání aktivitě patogenních Th17 lymfocytů, přičemž ponechává intaktní ostatní složky imunitního systému, které jsou nezbytné pro obranyschopnost organismu.
„To je důležité z hlediska bezpečnosti léčby. Při léčbě risankizumabem například zůstává zachována protektivní koncentrace interleukinu 17. Ten za fyziologických podmínek brání kvasinkovým infekcím a toto protektivní působení může být při jeho terapeutické blokádě narušeno,“ vysvětlil dr. Tichý a prokračoval: „Na interleukin 23 se snaží cílit i jiné molekuly, v klinické praxi již máme delší dobu guselkumab. Léky zacílené na interleukin 23 se však liší v mnoha charakteristikách – patří sem farmakokinetika, selektivita k jednotlivým podjednotkám, vazebné epitopy, stabilita, dávkovací režimy a také udržení léčebné odpovědi po vysazení léčby.“
Dr. Tichý také připomněl, že risankizumab je indikován k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu. Doporučená dávka je 150 mg (dvě 75mg injekce) podaná subkutánně v týdnu 0, týdnu 4 a následně každých 12 týdnů. „Z pohledu dávkovacího režimu je to jeden z nejkomfortnějších přípravků, které máme.“
Více než polovina nemocných dosahuje PASI 100
Dále se již dr. Tichý věnoval programu klinického testování risankizumabu. Jeho stěžejní součástí jsou dvě studie s totožným designem UltIMMA‑1 a UltIMMA‑2. Risankizumab byl zde porovnáván proti ustekinumabu a placebu. „Podstatné je, že zde byl jako komparátor použit ustekimumab, což je sám o sobě velmi efektivní přípravek. Při podání risankizumabu byl dokumentován výrazný rozdíl oproti ustekimumabu jak v dosažení PASI 90, tak v podílu nemocných, kteří dosáhli PASI 100.“ Po roce léčby PASI 100 dosáhlo 56 procent pacientů na risankizumabu, z pacientů na ustekinumabu zhruba 21 procent.
„Téměř 60 procent pacientů se při léčbě risankizumabem dostalo do kompletní remise. To je něco, co v naší klinické praxi nevídáme. Risankizumab byl superiorní oproti ustekimumabu konzistentně ve všech sledovaných parametrech. Prokázal trvalou vysokou účinnost bez ohledu na předchozí biologickou léčbu, byl účinný, ať už se jednalo o nepředléčené nemocné, nebo o pacienty převedené z jiného biologika. Byl také účinný bez ohledu na to, kolikrát předchozí léčba selhala. Nástup jeho účinku je relativně rychlý, i když ne tak rychlý, jako je tomu například u inhibitorů interleukinu 17,“ popsal dr. Tichý.
Na dlouhodobý efekt léčby risankizumabem se zaměřila studie IMMhance. Nemocní v této studii byli jednoznačně nejobtížněji léčitelní, bylo zde nejvíce předléčených předchozí biologickou léčbou a pacienti vykazovali nejvyšší vstupní PASI. Délka sledování byla 104 týdnů. „Tato studie prokázala, že výsledky, na které ukázaly již studie UltIMMA, si pacienti udrželi po celou dobu léčby do 104. týdne. Po dvou letech si 78 procent pacientů udrželo PASI 90 a 61 procent pacientů PASI 100. Stejně tak je podstatné, že po vysazení risankizumabu docházelo k vymizení odpovědi jen pomalu, u naprosté většiny pacientů nebyl zaznamenán rebound fenomén nebo rychlý relaps.“ Šest měsíců po vysazení léčby si 52 procent pacientů udrželo PASI 90 a 30 procent pacientů si udrželo PASI 100. „To se vysvětluje tím, že risankizumab pravděpodobně modifikuje expresi genů zodpovědných za vznik psoriázy.“
Vysoká účinnost přitom v tomto případě není na úkor bezpečnosti. „Při léčbě risankizumabem nebyl oproti placebu zásadnější výskyt závažných nežádoucích účinků, při podávání tohoto přípravku se častěji vyskytovaly respirační infekce, tedy něco, na co jsme zvyklí i u jiných biologických přípravků.“
Poté již dr. Tichý představil vlastní zkušenosti s léčbou risankizumabem.
„Na našem pracovišti jsme zatím měli možnost risankizumabem léčit čtyři pacienty, z toho tři ženy a jednoho muže. Třikrát šlo o nepředléčené nemocné, jednou byl přípravek nasazen po selhání dvou linií předchozí léčby.“ Dva z těchto případů dr. Tichý auditoriu přiblížil ve formě krátkých kazuistik. V první z nich šlo o ženu ve věku 70 let, která se s psoriázou léčí již od mládí, onemocnění postupně zprogredovalo až do těžké formy. Nemocná byla v souvislosti s psoriázou opakovaně hospitalizována, selhaly u ní všechny modality zevní terapie, včetně celotělové fototerapie.
V roce 2013 jí byl nasazen metotrexát, především z důvodu přidružených kloubních potíží charakteru psoriatické artritidy. Tato léčba vedla ke zmírnění kožních projevů i symptomů psoriatické artiritidy, brzy však došlo k progresi i přes eskalaci dávky metotrexátu, psychický stav nemocné se zhoršoval. „U pacientky byla indikována biologická léčba. Při vstupním vyšetření jsme u ní dokumentovali pozitivní quantiferonový test, jinými slovy latentní tuberkulózu. Standardně jsme ve spolupráci s pneumology zahájili profylaxi izoniazidem. Následně jsme zvolili z našeho pohledu velice bezpečnou léčbu, a to právě risankizumab.“ I pro tento postup je opora v datech. V rámci studie IMMhance bylo testováno i 31 pacientů s latentní tuberkulózou (s pozitivním quantiferonovým testem), kteří nepodstoupili profylaktickou léčbu během studie. Ukázalo se, že se ani u jednoho z nich tuberkulóza nereaktivovala při průměrném sledování 55 týdnů léčby risankizumabem.
Tato nemocná je risankuzumabem léčena od září 2019. Vstupní PASI bylo 24,6, BSA 30 procent a DLQI 14, šlo tedy o těžkou psoriázu. „Už ve čtvrtém týdnu, když paní přišla na druhou injekci, došlo k jednoznačnému zlepšení (PASI 6,8, BSA 20 procent a DLQI 4). Dosáhli jsme tedy redukce PASI o 75 procent. V šestnáctém týdnu jsme zaznamenali kompletní remisi jak podle objektivních, tak podle subjektivních parametrů (PASI 0, BSA 0, DLQI 0), paní je maximálně spokojená a my také,“ uvedl dr. Tichý.
V druhé kazuistice se jednalo o pacientku ve věku 39 let, která je pro psoriázu léčena asi deset let, k prvním výraznějším projevům onemocnění došlo po porodu. V jejím případě je situace komplikována závažnou obezitou. Onemocnění postupně progredovalo. I zde standardní léčebné postupy selhaly. Neefektivní byly dostupné postupy zevní léčby a fototerapie. V roce 2018 byla zavedena léčba cyklosporinem A, efekt se dostavil, byla ale indukována hypertenze a také se objevily stupňující se myalgie s významnou elevací sérových koncentrací myoglobinu. Dávka cyklosporinu tedy musela být redukována a došlo k relapsu psoriázy s výrazně negativním dopadem na psychický stav nemocné.
„V dubnu 2019 se pacientka dostavila k nám na kliniku. Byla indikována biologická terapie. Protože tato mladá žena nevylučovala další graviditu, zvolili jsme certolizumab pegol, což je z hlediska případné gravidity mezi biologickými přípravky určenými pro léčbu psoriázy nejlepší alternativa. Dosáhli jsme tak přechodného zlepšení až k PASI 75, stav pacientky se ale postupně začal zhoršovat a terapii certolizumab pegolem jsme byli nuceni ukončit. Vzhledem ke špatnému klinickému stavu pacientka již nebyla dalšímu těhotenství dále nakloněna, a proto jsme zahájili léčbu brodalumabem, kde jsme předpokládali rychlý nástup účinku. Po počátečním uspokojivém efektu ale i terapie brodalumabem relativně rychle ztratila účinnost a po 20 týdnech musela být ukončena. V tu dobu se již nabízela možnost terapie risankizumabem, ke které jsme se přiklonili. Tato volba vycházela i z dat, podle nichž je tento lék účinný bez ohledu na hmotnost pacienta i jeho předléčenost. Terapii risankizumabem jsme zahájili letos v červnu. Vstupní PASI nemocné bylo 18,6, DLQI 10. Čtvrtý týden již bylo zlepšení znatelné – PASI 8,2 a DLQI 5. Nyní v září pacientka přišla na další aplikaci a obě strany, my i ona, jsme měli radost. Mohli jsme dokumentovat PASI 0 i DLQI 0, tedy kompletní remisi.“
Máme v ruce silný nástroj
V závěru svého sdělení dr. Tichý znovu připomněl, že interleukin 23 je klíčovým cytokinem v patogenezi psoriázy. „Inhibice jeho podjednotky p19 je asociována s dobrou a v čase přetrvávající kontrolou onemocnění. Risankizumab nám nabízí vysokou a dlouhodobou účinnost jak z pohledu dosažení PASI 90, tak PASI 100, velmi dobrý bezpečnostní profil a velice komfortní dávkování. Je jisté, že takto zacílený lék může s definitvní platností rozšířit terapeutické spektrum léčby psoriázy. Zdá se, že tento mechanismus účinku má potenciál i v léčbě idiopatických střevních zánětů a psoriatické artritidy, takto zaměřené studie již probíhají. První zkušenosti s risankizumabem z reálné praxe potvrzují vynikají výsledky registračních studií,“ shrnul MUDr. Tichý.
Zdroj: MT