Nobelova cena za výzkum, který stojí za kauzální léčbou pro miliony

Podle údajů WHO trpí celosvětově chronickou hepatitidou C až 80 milionů lidí a ročně jich zhruba 400 000 zemře. Díky výzkumům tří letošních laureátů je dnes tuto chorobu možné léčit a díky moderní účinné terapii již i zcela vyléčit.

Objev nositelů Nobelovy ceny za virus hepatitidy C je významným úspěchem v probíhajícím boji proti virovým chorobám. Díky jejich objevu jsou nyní k dispozici vysoce citlivé krevní testy na virus, které v podstatě eliminovaly posttransfuzní hepatitidu v mnoha částech světa, čímž výrazně zlepšily globální zdraví. Jejich objev také umožnil rychlý vývoj antivirotik zaměřených na hepatitidu C. Poprvé v historii lze nyní tuto chorobu vyléčit, což zvyšuje naději na vymýcení viru hepatitidy C ze světové populace. K dosažení tohoto cíle bude nutné mezinárodní úsilí usnadňující krevní testy a zpřístupnění antivirotik po celém světě.

H. J. Alter (nar. 1935) od roku 1969 působil na National Institutes of Health. Ocenění obdržel za metodické studie hepatitidy způsobené krevní transfuzí, kterými prokázal, že je způsobuje neznámý virus. M. Houghton (nar. 1949) je profesorem na University of Alberta a cenu obdržel za izolaci genomu tohoto viru. C. M. Rice (nar. 1952) působí na Rockefeller University a prokázal, že tento virus samostatně vyvolá hepatitidu C.

Hepatitida – globální hrozba pro lidské zdraví

Hepatitida je způsobena hlavně virovými infekcemi, i když na její vznik má vliv i zneužívání alkoholu, toxiny v životním prostředí a autoimunitní onemocnění. Existuje pět hlavních kmenů virů hepatitidy: A, B, C, D a E. Virové hepatitidy A a E jsou obvykle způsobeny požitím kontaminované potravy nebo vody, zatímco virové hepatitidy B, C a D se obvykle přenášejí krevní cestou v důsledku kontaktu s infikovanými tělními tekutinami (např. při krevních transfuzích nebo invazivních lékařských výkonech s použitím kontaminovaných nástrojů, při nitrožilní aplikaci drog opakovaně použitou jehlou, při amatérském tetování apod.). Virové hepatitidy B a C mohou být přenášeny také pohlavním stykem.

Ve 40. letech 20. století bylo jasné, že existují dva hlavní typy infekční hepatitidy. První, hepatitida A, má obecně malý dlouhodobý dopad na pacienta, druhý typ se přenáší krví a tělesnými tekutinami a představuje mnohem vážnější hrozbu, protože může vést k chronickému stavu s rozvojem cirhózy a karcinomu jater. Tato forma hepatitidy je zákeřná, protože jinak zdraví jedinci mohou být tiše infikováni po mnoho let, než nastanou vážné komplikace. Je spojena s významnou morbiditou i mortalitou a způsobuje celosvětově více než milion úmrtí ročně, což z ní dělá globální zdravotní problém v rozsahu srovnatelném s infekcí HIV a tuberkulózou.

Podle údajů WHO je virovou hepatitidou B anebo virovou hepatitidou C (HCV) v současnosti celosvětově nakaženo 325 milionů lidí. WHO přitom odhaduje, že ve skutečnosti jich s ohledem na velké množství neidentifikovaných pacientů může být i více než 500 milionů, z nichž každý rok v důsledku svého onemocněni umírá 1,5 milionu. O narůstající úmrtnosti svědčí fakt, že od roku 2000 virové hepatitidy typu B a C figurují mezi nejčastějšími příčinami úmrtí (na sedmém místě). Mimo jiné i proto, že podle WHO až 80 procent lidí nakažených virovou hepatitidou B a C nemá přistup k adekvátní prevenci, testování a léčbě.

Podle dokumentu Evropské asociace pro studium jater (EASL) z dubna 2018 trpí celosvětově jen chronickou hepatitidou C na 71 milionů lidí. Odhady Světové zdravotnické organizace mluví dokonce o 80 milionech nakažených v roce 2016. Počet úmrtí ve vztahu k infekci virové hepatitidy C přitom každoročně narůstá, zejména v důsledku karcinomu jater a jaterní cirhózy. Příčinou je zde i to, že naprostá většina lidí byla infikována ve 2. polovině 20. století v důsledku transfuze, operačních zákroků a injekčního užívání drog. Jestliže v roce 1990 WHO odhadovala 333 000 úmrtí ve vztahu k HCV, v roce 2010 to bylo již 500 000 a o tři roky později již 700 000.

Léčba virové hepatitidy C doznala v posledních letech zásadních změn, a to díky bezinterferonové terapii, kombinaci perorálních antivirových léků. Úspěšnost této léčby se pohybuje mezi 95 a 99 procenty po dvou až třech měsících terapie. Primárním cílem léčby chronické hepatitidy C je úplné odstranění infekce z organismu. Za důkaz vyléčení slouží nepřítomnost viru v krvi 12 týdnů po skončení antivirové léčby. Na rozdíl od dřívější léčby interferonem nemá bezinterferonová léčba prakticky žádné kontraindikace, také její nežádoucí účinky jsou minimální. Dosažené úspěchy v léčbě HCV jsou o to důležitější, že na rozdíl od hepatitidy A i B zatím proti hepatitidě C stále ještě neexistuje vakcinace

Na cestě k objevu…

Klíčem k úspěšné intervenci proti infekčním chorobám je identifikace původce. V 60. letech Baruch Blumberg zjistil, že jedna forma hepatitidy přenášené krví byla způsobena virem, který se stal známým jako virus hepatitidy B, a objev vedl k vývoji diagnostických testů a účinné vakcíny. Blumberg získal za tento objev Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu v roce 1976.

V té době H. J. Alter z amerického Národního institutu zdraví studoval výskyt hepatitidy u pacientů, kteří dostali krevní transfuze. Ačkoli krevní testy na nově objevený virus hepatitidy B snížily počet případů hepatitidy souvisejících s transfuzí, Alter a kolegové znepokojivě prokázali, že stále zůstalo velké množství případů. V této době byly také vyvinuty testy na virovou infekci hepatitidou a bylo zřejmé, že hepatitida A nebyla příčinou těchto nevysvětlených případů.

Velkým zdrojem obav bylo, že u významného počtu pacientů, kteří dostávali krevní transfuze, se vyvinula chronická hepatitida v důsledku neznámého infekčního agens. Alter a jeho kolegové prokázali, že krev těchto pacientů s hepatitidou může přenášet toto onemocnění na šimpanze, jediného vnímavého hostitele kromě lidí. Následující studie rovněž prokázaly, že neznámé infekční agens má vlastnosti viru. Alterova metodická vyšetřování tímto způsobem definovala novou, odlišnou formu chronické virové hepatitidy. Záhadná nemoc se stala známou jako „non‑A, non‑B“ hepatitida.

Identifikace nového viru měla nyní vysokou prioritu. Všechny tradiční techniky pro „lov“ virů byly použity, ale navzdory tomu virus unikal izolaci po více než deset let. Michael Houghton, který pracoval ve farmaceutické firmě Chiron, provedl náročnou práci potřebnou k izolaci genetické sekvence viru. Se svými kolegy vytvořili sbírku fragmentů DNA z nukleových kyselin nalezených v krvi infikovaného šimpanze. Většina těchto fragmentů pocházela z genomu samotného šimpanze, ale vědci předpovídali, že některé budou odvozeny z neznámého viru. Po komplexním hledání byl nalezen jeden pozitivní klon. Další práce ukázaly, že tento klon byl odvozen z nového RNA viru patřícího do rodiny flavivirů, byl pojmenován virus hepatitidy C. Přítomnost protilátek u pacientů s chronickou hepatitidou silně implikovala tento virus jako chybějící látku.

Objev viru hepatitidy C byl rozhodující; ale chyběla jedna podstatná část skládačky: mohl by samotný virus způsobit hepatitidu? Aby vědci odpověděli na tuto otázku, museli prozkoumat, zda je klonovaný virus schopen replikovat se a způsobit onemocnění. Charles M. Rice, výzkumný pracovník na Washingtonské univerzitě v St. Louis, spolu s dalšími vědci, kteří pracují s RNA viry, zaznamenali na konci genomu viru hepatitidy C dříve necharakterizovanou oblast, o které se domnívali, že by mohla být důležitá pro replikaci viru. Rice také pozoroval genetické variace v izolovaných vzorcích virů a předpokládal, že některé z nich mohou bránit replikaci viru. Prostřednictvím genetického inženýrství generoval variantu RNA viru hepatitidy C, která zahrnovala nově definovanou oblast virového genomu a postrádala inaktivující genetické variace. Když byla tato RNA injikována do jater šimpanzů, byl detekován virus v krvi a byly pozorovány patologické změny podobné těm, které byly zaznamenány u lidí s chronickým onemocněním. Toto byl konečný důkaz, že samotný virus hepatitidy C může způsobit nevysvětlené případy hepatitidy zprostředkované transfuzí.

Šance, která se nemusí opakovat

„Na rozdíl od široké publicity, jaké se dnes dostává onemocnění COVID‑19, je povědomí světové veřejnosti o virových hepatitidách až šokujícím způsobem nízké a globální reakce nedostatečná. Přitom strategie užívané v boji proti COVID‑19 jsou již z minulosti osvědčené u mnoha infekčních nemocí, včetně virových hepatitid – od identifikace nakažených (screeningu) přes zpomalování šíření (prevenci) po nalezení a nasazení účinné léčby,“ uvedla v červnovém vydání časopisu hepVOICE3, který vydává World Hepatitis Alliance (WHA), jež sdružuje celosvětově pacienty s virovými hepatitidami a jejich lékaře, její prezidentka dr. Su Wangová.

Jak připomíná, naléhavost akce proti COVID‑19 je vzhledem k existenci mnoha neznámých, pokud jde o jeho přenos, přirozený průběh a nalezení účinné léčby nebo vakcíny, nepochybně urgentní. „Na druhé straně bychom si měli uvědomit, že v případě virových hepatitid již vše potřebné známe. Máme diagnostické nástroje, které umožňují rychlou, přesnou a relativně levnou identifikaci nakažených pacientů. Máme účinné léky, v případě virové hepatitidy B i vakcínu, pomocí nichž lze virové hepatitidy B a C zcela eliminovat z populace,“ zdůrazňuje dr. Wangová.

S tím souhlasí i čeští odborníci. Například MUDr. Pavel Dlouhý, primář Infekčního oddělení Krajské zdravotní, a. s., Masarykovy nemocnice Ústi nad Labem, o. z., v teto souvislosti připomněl, že:

• 97 procent nakažených novým koronavirem přežije COVID‑19 bez jakýchkoli následků, ale naopak
• 97 procent pacientů s neléčenou chronickou virovou hepatitidou C skončí s velmi vážnými následky – jaterní cirhózou, transplantací jater či karcinomem jater.

Podle MUDr. Dlouhého je proto třeba začít se znovu věnovat i jiným diagnózám a jiným infekčním onemocněním, než je COVID‑19. „Bohužel, vinou pandemie COVID‑19 jsme trochu ztratili čas. Spolu s ostatními zeměmi jsme již plánovali, jak do roku 2030 virové hepatitidy zcela vymýtíme – hepatitidu B očkováním a léčbou, hepatitidu C vyhledáváním nakažených a léčbou. Je na čase se k tomuto programu vrátit. Díky tomu, že máme moderní, velmi účinné léky, máme i obrovskou šanci vyhnat virus hepatitidy C jednou provždy z povrchu zemského a zavřít jej pouze do laboratoří. Virová hepatitida C je dnes velmi dobře léčitelná infekce, kterou jsme schopni beze zbytku zlikvidovat za dva až tři měsíce užíváním tablet, jež jsou navíc velmi dobře snášeny – jde ‚jenom‘ o to zjistit, že pacient infekci HCV má, tedy najít ho, rychle mu nasadit léčbu, a rychle jej tím pádem infekce zbavit,“ dodává.

COVID‑19 pomocníkem?

A právě i díky COVID‑19 je dnes testování na virové hepatitidy dostupnější než kdy jindy. Technologie polymerázové řetězové reakce (PCR), které slouží pro přímý průkaz přítomnosti koronaviru v biologickém materiálu, se používají již řadu let v diagnostice virových hepatitid nebo třeba HIV. Jak MUDr. Dlouhý vysvětluje, umožňují změřit množství virových částic cirkulujících v krvi a podle toho i usuzovat, nakolik je infekce silná a jak obtížně se třeba bude léčit.

„Díky koronaviru se tyto technologie zavádějí do více laboratoří, můžeme tedy předpokládat, že bude i možné na více místech testovat a do hodiny zjistit nejen to, zda má pacient SARS‑CoV‑2, ale také zda má virovou hepatitidu C,“ dodává.

Společným problémem pro pacienty s COVID‑19 a s hepatitidou C dnes může být také stigmatizace. „Bolestně se nás dotýká, když v médiích slýcháme a čteme příběhy lidí s COVID‑19, kteří čelí stigmatizaci a diskriminaci ze strany svého okolí, nemají dostatečný přístup k testování, cítí se být osamoceni a izolováni, nevědí, kde hledat pomoc a kde získat potenciálně život zachraňující léčbu. My, kteří žijeme s infekcí virovými hepatitidami, se s tím také setkáváme, mnozí z nás se často ze strachu raději před světem ukrývají. Tyto příběhy by se měly stát varováním a politici i odpovědné instituce by se měli na bázi svého úsilí o zvládnutí pandemie COVID‑19 spojit v boji proti všem infekčním nemocem. Nezapomínejme, že strategie testování, prevence a léčby virových hepatitid jsou již dobře známy, ale jsou dostupné jen minimu pacientů. Zajistěme prosím, aby mohly zachránit život všem 325 milionům lidí s virovými hepatitidami, kteří žijí mezi námi,“ vyzývá dr. Wangová.

Léčba HCV jako prevence

Zatímco proti virové hepatitidě B je v současnosti k dispozici jak léčba, tak preventivní očkování, díky čemuž je roční narůst nových případů v ČR minimální, proti virové hepatitidě C vakcína k dispozici není. Zato existuje velmi spolehlivá a bezpečná léčba tzv. přímo působícími antivirotiky – podle ověřených dat činí jejich účinnost 99 procent. Navíc, na rozdíl od jiných nemocí je po vyléčení doživotně vyloučena remise, tzn. pacient je vyléčen jednou provždy, pokud se samozřejmě znovu nenakazí (box 1).

Očekává se, že identifikace maximálního možného počtu osob infikovaných virem hepatitidy C prostřednictvím screeningu a jejich následná léčba možnost reinfekce sníží na minimum, a zároveň i při neexistenci preventivního očkování ochrání většinovou populaci před možností nákazy. I proto vyhlásila Světová zdravotnická organizace program eliminace virových hepatitid B a C z populace, který převzala i Evropská komise a který předpokládá do r. 2030:

• o 90 procent snížit výskyt nových případů HCV,
• o 65 procent snížit úmrtnost v důsledku HCV,
  
  K tomu je třeba:
• 90 procent ze všech pacientů infikovaných HCV najít a diagnostikovat a
• 80 procent z nich vyléčit.

Boj s hepatitidou C v Česku

Co se týče prevalence HCV v naší republice, máme jen kvalifikované odhady. Na základě séroprevalenční studie se uvádí, že protilátky proti HCV může mít 0,2–1,0 procenta populace. V r. 2015 žilo v ČR přibližně 17 300 osob s virologicky potvrzenou HCV, celkový počet se započítáním předpokládaných neodhalených případů však může být i přes 40 000. Ročně se však lékařům daří diagnostikovat jen asi tisíc lidí, ostatní o své nemoci většinou nevědí, šíří infekci dál a nemoc u nich může progredovat do jaterní cirhózy a karcinomu jater. Navíc pětina nakažených, tedy až 8 000 z nich, je při aplikaci výše uvedených poznatků o přirozeném průběhu onemocnění v příštích letech ohrožena jaterní cirhózou (která může být u mnoha z nich prvním projevem dosud nediagnostikované bezpříznakové chronické HCV) a 400 hrozí karcinom jater.

Virová hepatitida C je často označována za skrytého zabijáka, a to proto, že může po řadu let probíhat zcela skrytě a pacient nemusí mít žádné příznaky, případně se infekce mnohdy projevuje zcela nespecifickými příznaky: nevýkonnost, nechutenství, únava, bolest v pravém podžebří, zvýšené jaterní testy. Riziko přenosu představují aktivity, jako je nitrožilní užívání drog, tetování, piercing nebo nechráněný pohlavní styk. Hepatitida C se většinou projevuje až v pokročilé fázi např. jaterní cirhózou, zhoubným nádorem jater nebo jaterním selháním.

Cílem je najít a vyléčit

Aby infikovaným mohla být poskytnuta moderní účinná terapie, je třeba je nejprve najít. Apel českých lékařů už nemíří jen na drogově závislé, ale nyní i na ty, kteří si v minulých letech nechali amatérsky provést tetování nebo piercing, měli náhodný pohlavní styk s neznámou osobou nebo dostali krev či krevní deriváty před rokem 1992. Podle nejnovějších epidemiologických modelů totiž v Česku žije 40 000 osob s chronickou virovou hepatitidou C a vůbec o ní nevědí.

Kolektiv předních českých hepatologů v čele s MUDr. Soňou Fraňkovou, Ph.D., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM spolu se spolupracovníky z USA v minulém roce publikoval epidemiologický model vývoje chronické HCV infekce v populaci v ČR. Ukázalo se, že hledat nakažené infekční žloutenkou typu C jen v rámci drogové scény není úplně správné. „Závěry studie vyvracejí názor, že chronická HCV je výhradně chorobou uživatelů drog. Odhadujeme, že v ČR žije až 40 000 osob s chronickou infekcí virem hepatitidy C, kteří nebyli pravidelnými uživateli drog a o své chorobě nevědí. Modelování též ukázalo, že nezvýšíme‑li počet prováděných testů na virovou hepatitidu C a počet léčených osob, budou ještě nejméně 30 let přicházet k transplantaci jater pacienti s nevratným poškozením jater virem hepatitidy C,“ říká MUDr. Soňa Fraňková.

Vyhledat zmíněných 40 000 infikovaných osob mezi 10 miliony obyvatel je ale poměrně složitý úkol. Plošné testování by bylo složité a nákladné, testování musí být cílené. Společný doporučený postup diagnostiky a léčby chronické HCV infekce vydaný českými hepatology a infekcionisty nabádá praktické lékaře i další odborníky zacílit testování na osoby se zvýšeným rizikem infekce virem hepatitidy C. Jsou to např. ti, kteří:

• si v mládí nerozvážně zkusili píchnout drogu, a to i jen jednou,
• v minulosti si nechali amatérsky provést tetováž nebo piercing,
• měli náhodný pohlavní styk s neznámou osobou,
• dostávali transfuze krve nebo krevní deriváty před rokem 1992, tj. nevyšetřené na přítomnost viru,
• ti, kteří byli hospitalizováni, operováni, či dokonce dostali transfuzi krve v zemích s nízkou úrovní zdravotní péče.

„Jasné a srozumitelné informování veřejnosti o rizicích HCV infekce a možnostech moderní léčby pomáhá při vyhledávání infikovaných osob. Pokaždé, když se ve společnosti začne na téma hepatitida C mluvit, přicházejí do naší ambulance k léčbě další pacienti, kteří se zbavili ostychu a strachu a požádali o provedení testu na HCV. Všem se dostane vysoce účinné, moderní a krátké léčby bez nežádoucích účinků. Dnes se již léky nepodávají injekčně, jedná se osmitýdenní léčbu tabletami, která nebolí a má minimální nežádoucí účinky,“ vysvětluje doc. MUDr. Jan Šperl, CSc., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM.

Moderní léčba tzv. přímo působícími antivirotiky je v ČR k dispozici již od roku 2014. Jen v IKEM byla za posledních šest let poskytnuta více než tisíci pacientů. Díky ní se jen na tomto pracovišti podařilo odvrátit potřebu transplantace jater u desítek pacientů, HCV infekci se podařilo vymýtit mezi pacienty léčenými umělou ledvinou (dialýzou) a mezi pacienty s transplantovanými orgány. Pacienti, kteří se zbavili závislosti na drogách, se dnes do života vracejí bez infekce.

Zcela vymýtit infekci HCV v populaci se ale zatím nepodařilo. Příčinou je fakt, že chronická HCV infekce probíhá pozvolna, často téměř bez příznaků, a proto řada infikovaných o své chorobě vůbec neví. Prvními příznaky pak mohou být až projevy chronického selhání jater, kdy jedinou možností léčby je transplantace jater. „Přímo působící antivirotika k léčbě HCV infekce používáme již šest let, přesto téměř při každé vizitě je mi představen pacient, který se připravuje k transplantaci jater pro komplikace způsobené virem hepatitidy C, tj. pro chronické selhání jater nebo pro karcinom jater. Pokud by tito lidé o své chorobě věděli a vyléčili se z virové infekce ihned po zavedení moderní léčby před pěti až šesti lety, nyní by s vysokou pravděpodobností nepotřebovali transplantaci,“ dodává prof. MUDr. Julius Špičák, CSc., přednosta Kliniky hepatogastroenterologie IKEM. Čeští lékaři by navíc v letošním roce měli dostat precizní návod, kdy, jak a koho testovat na HCV infekci, v podobě komplexního doporučeného postupu, který vytváří kolektiv českých hepatologů pod vedením prof. MUDr. Petra Urbánka, CSc., z ÚVN v Praze.

Zdroj: MT