Jak postupovat při relapsu folikulárního lymfomu

Kooperativní lymfomová skupina představuje profesní uskupení odborníků zabývajících se diagnostikou, léčbou a výzkumem lymfomů. Primárním cílem skupiny je zajistit koordinovanou a kvalitní péči o nemocné s lymfomy v celé České republice. K výměně praktických zkušeností i sdílení nejnovějších poznatků slouží každoroční zasedání. To se letos v důsledku epidemiologických opatření konalo v semivirtuální formě.

Aktuálním přístupům k nemocným s folikulárním lymfomem po relapsu se na tomto zasedání ve své prakticky zaměřené prezentaci věnoval předseda Kooperativní lymfomové skupiny prof. MUDr. Marek Trněný, CSc.

Folikulární lymfom představuje asi 20 procent non‑Hodgkinových lymfomů. Řadí se mezi indolentní lymfomy, tedy mezi hematoonkologická onemocnění s relativně dobrou prognózou. „Pravděpodobnost dlouhodobého přežití bez relapsu je u nemocných s folikulárním lymfomem v éře imunochemoterapie vysoká. Medián do progrese je přes deset let, medián přežití se blíží dvaceti letům. Výsledky léčby se nepochybně zlepšily, stále je zde ale potřeba dalšího posunu – u nemocných s folikulárním lymfomem je pořád tato diagnóza nejčastější příčinou úmrtí, a to bez ohledu na věk,“ uvedl na úvod své prezentace prof. Trněný s tím, že klinici dnes mají k dispozici poměrně účinnou léčbu první linie, jejímž základem jsou režimy založené na kombinaci rituximabu s chemoterapií (COP, CHOP či režim s bendamustinem) následované udržovací terapií, nově se zde uplatňuje i obinutuzumab. 2

Pokud ale pacient zrelabuje, je medián doby do progrese mezi jedním a dvěma lety. „Tato klinická situace je pro nás stále výzvou. Pro volbu další léčebné strategie je třeba brát v úvahu celou řadu parametrů, jedním z nejdůležitějších je doba do relapsu, respektive zda se jedná o relaps časný, nebo pozdní. Prakticky všichni pacienti, kteří zrelabují do tří let od diagnózy, spadají do kategorie rituximab refrakterní. Roli hrají i pacientovy preference, protože některé léčebné režimy, které přicházejí v úvahu, nejsou zcela komfortní a nesou s sebou někdy i velmi nepříjemné nežádoucí účinky.“

Terapeutické možnosti po relapsu

Mezi po léta využívané terapeutické modality u pacientů po relapsu patří chemoterapie a radioterapie a u mladších nemocných autologní transplantace. Alogenní transplantace se v této indikaci provádí zcela raritně.

Postupně pak nastupují nové léčebné metody, které nejrůznějším způsobem cílí ať už na biologii nádorové buňky, nebo na interakci mezi nádorem a imunitním systémem. Jde o několik typů protilátek, lenalidomid, inihibitory BTK nebo PI3K a také pacientovy vlastní lymfocyty s uměle vpraveným chimérickým antigenem (CAR‑T). „Velká část z těchto možností je ale experimentální, jsme tedy schopni je využít pouze v rámci klinické studie,“ upozornil prof. Trněný. Výčet modalit schválených Evropskou lékovou agenturou (EMA), a tedy i SÚKL, není nijak rozsáhlý. Patří sem rituximab, kombinace lenalidomidu a rituximabu, idelalisib, obinutuzumab s bendamustinem a radiochemoterapie (přípravek Zevalin).

Profesor Trněný se nejprve zastavil u kombinace obinutuzumabu s bendamustinem. Její potenciál zvláště u starších relabovaných nemocných s folikulárním lymfomem prokázala studie publikovaná v roce 2018 v časopise Journal of Clinical Oncology. „I když jsme o této studii dlouho kriticky diskutovali, její závěry ukazují, že tato léčba vede nejen k prodloužení přežití bez progrese onemocnění, ale i k prodloužení celkového přežití. Nemocní, kteří zrelabují do tří let, by na tuto terapii mohli dosáhnout,“ uvedl prof. Trněný.

U mladších nemocných nabývá na významu autologní transplantace. „U těchto pacientů salvage terapie rituximabem a chemoterapií založenou na platině následovaná autologní transplantací přináší benefit v prvním relapsu, zvláště u těch, kteří relabovali časně.“

Další možnost představuje lenalidomid – analog thalidomidu, jehož protinádorovou aktivitu lze vysvětlit mimo jiné aktivitou NK buněk. „U lenalidomidu byl prokázán přímý antiproliferativní efekt na nádorovou buňku, tento lék má ale především silný pleiotropní efekt na imunitní systém, zejména v kombinaci s rituximabem.“

Pro kombinaci lenalidomidu s rituximabem se vžila zkratka R2. Efektivita tohoto režimu se prokázala v řadě studií. Jako příklad uvedl prof. Trněný práci zveřejněnou v roce 2015 v Journal of Clinical Oncology, podle které kombinace lenalidomidu s rituximabem vedla k signifikantně lepším výsledkům ve smyslu prodloužení doby do progrese než terapie samotným lenalidomidem. „Podstatné je, že u nemocných rituximab refrakterních tato kombinace funguje také,“ komentoval prof. Trněný.

Podkladem pro schválení režimu R2 v této indikaci je především studie AUGMENT. Ta randomizovala pacienty s folikulárním lymfomem (a menší část nemocných s lymfomem z marginální zóny) buď do ramene s rituximabem a lenalidomidem, anebo do skupiny, jež dostávala lenalidomid a placebo. Léčba trvala rok (12 cyklů) nebo do progrese nebo do nezvladatelné toxicity.

Režim R2 byl superiorní při hodnocení přežití bez progrese onemocnění. „Co mě přesvědčuje o potenciálu této léčby, je neobvykle rychle prokázaná efektivita z hlediska celkového přežití s poměrem rizik 0,45. Toxicita přitom byla v obou ramenech srovnatelná, při využití R2 byl dokumentován vyšší výskyt infekcí a neutropenie, ale v zásadě šlo o zvládnutelné nežádoucí účinky,“ uvedl prof. Trněný s tím, že režim R2 lze použít napříč všemi podskupinami, tedy například bez ohledu na velikost tumoru nebo předléčení rituximabem. „Podstatné je, že tato terapie funguje i u starších nemocných, výrazná část nemocných pacientů s folikulárním lymfomem je v době relapsu starších 70 let,“ upozornil prof. Trněný.

Další možností je idelalisib, zatím jediný z několika inhibitorů PI3K schválený v Evropě. „Je to určitě účinný lék, byť s nikoli optimálním bezpečnostním profilem. Zvláště u nemocných, kteří dosáhli kompletní remise, je jeho efekt velmi dobrý. Měli jsme pacienta, který v podstatě trvale progredoval, až pátá linie léčby idelalisibem jej dostala do remise a tato terapie u něj posloužila jako bridge k alogenní transplantaci.“

Závěrem svého sdělení prof. Trněný shrnul svůj osobní pohled na danou problematiku. U pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, u nichž je indikována terapie, je podle prof. Trněného na prvním místě imunochemoterapie. U části rizikových pacientů tato léčba nebude založena na rituximabu, ale na kombinaci obinutuzumabu s chemoterapií. Za určitých okolností lze přistoupit i k monoterapii rituximabem.

„Když pacient zrelabuje, je před námi několik scénářů. Pokud zrelabuje časně, v podstatě vždy je rituximab refrakterní. Vždy bychom měli zvážit, zda není k dispozici nějaká nová molekula v klinické studii. Svůj prostor zde má režim obinutuzumab v kombinaci s bendamustinem, následovaný udržovací terapií obinutuzumabem. U mladých pacientů budeme při časném relapsu zvažovat vysokodávkovanou salvage terapii s autologní transplantací. Režim R2 v této situaci může také hrát roli a určitě ho budeme používat. Není u něj podmínkou, že nemocný nesmí být rituximab refrakterní. Pacient může relabovat na udržovací terapii, nemusí relabovat fulminantně, nemáme u něj podezření na histologickou transformaci. Pokud takový pacient naplní kritéria pro zahájení terapie, je R2 určitě možnost. U pozdních relapsů máme k dispozici rituximab v monoterapii. Obinutuzumab je tu již mimo hru. Opět zde přichází v úvahu režim R2. Pokud se relaps opakuje, můžeme některou z těchto možností opakovat, využít inhibitor PI3K a samozřejmě vždy je nutné zvažovat zapojení do klinické studie,“ zakončil prof. Trněný.

Zdroj: MT