Data z reálné klinické praxe posilují jistotu v léčbě roztroušené sklerózy

Český registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS patří v Evropě k těm nejlepším – vedle dánského (sbírajícího data již od 50. let minulého století), francouzského, švédského a italského registru se ReMuS řadí do evropské „BigMS 5“.

Odborná garantka registru doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z RS centra Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze, u příležitosti sympozia Dlouhodobá data léků modifikujících chorobu u pacientů s roztroušenou sklerózou (19. října t. r.) připomněla, že zřizovatelem ReMuS, který vznikl v r. 2013, je Nadační fond IMPULS. K 31. prosinci 2019 registr obsahoval záznamy o 16 300 pacientech, z nichž téměř 12 500 užívalo či užívá biologickou léčbu. Na základě uzavřených smluv do registru zapisuje data všech 15 RS center v ČR.

Podle jednotné metodiky se sbírají data, z jejichž správného vyhodnocení a interpretace mohou současní i budoucí pacienti nejvíce profitovat. Tedy základní demografické údaje,

klinická data o charakteru nemoci, zejména o stupni postižení, paraklinické markery, např. nálezy z magnetické rezonance, údaje o komorbiditách, užívané léčbě a jejích nežádoucích účincích. Nesmírně důležité jsou záznamy o těhotenství, protože mezi pacienty s RS převažují v poměru 3 : 1 ženy, u kterých nemoc zpravidla začíná v době, kdy plánují založení rodiny, a nezbytná jsou samozřejmě i farmakoekonomická data. „Léčba roztroušené sklerózy je nákladná, a chceme-li odůvodnit alokaci prostředků, musíme plátcům i regulátorovi doložit, že léčba pomáhá – a já jsem přesvědčená, že opravdu pomáhá,“ zdůraznila doc. Horáková

Deset let zkušeností s dimethyl fumarátem – setrvalá účinnost, ověřená bezpečnost

MUDr. Jana Lízrová Preiningerová, Ph.D., z RS centra Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze, se v průběhu již zmíněného sympozia věnovala poznatkům o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti dimethyl fumarátu (Tecfidera/Biogen) v reálném světě léčby RS.

Ačkoli mechanismus terapeutického účinku dimethyl fumarátu u pacientů s RS není plně objasněn, předpokládá se, že je primárně vyvolán aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2. Dimethyl fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních antioxidačních genů, výsledkem je jeho protizánětlivý a imunomodulační účinek na aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů.

Dimethyl fumarát byl v Evropě pro léčbu RS registrován v r. 2013, klinické zkušenosti s tímto přípravkem jsou v ČR přibližně pětileté, ovšem celosvětově již léčbou prošlo, resp. prochází více než 475 000 pacientů, 6 335 z nich v rámci klinických studií, z nichž mj. vzešla i kohorta dlouhodobého sledování.

MUDr. Lízrová Preiningerová zrekapitulovala, že ve studiích DEFINE a CONFIRM se ověřovaly dávky dimethyl fumarátu 240 mg dvakrát, nebo třikrát denně proti placebu i proti komparátoru, kterým byl glatiramer acetát. Z obou jmenovaných studií vzešla extenze ENDORSE, ve které byli pacienti z původního placebového a komparátorového ramene re-randomizováni k podávání dimethyl fumarátu 240 mg opět buď dvakrát, nebo třikrát denně. V průběhu prodlouženého sledování navíc došlo k registraci dimethyl fumarátu ve schválené dávce 240 mg dvakrát denně, na kterou byli všichni pacienti sjednoceni. To znamená, že v extenzi se nakonec sešla velmi pestrá populace, pokud jde o délku expozice léku i výši jeho dávek.

Průměrný věk pacientů v ENDORSE byl 40 let, s délkou trvání onemocnění kolem 10 let, podle očekávání 70 % z nich byly ženy – což, jak se zdá i podle jiných studií, reprezentuje typickou populaci pro léčbu dimethyl fumarátem.

Účinnost byla v ENDORSE hodnocena pouze u pacientů, kteří užívali 240 mg dimethyl fumarátu dvakrát denně kontinuálně po celou dobu trvání některé z původních studií i jejich extenze, a také z placebových ramen re-randomizovaných k výše uvedené dávce. Pacienti ze zbývajících ramen a jiných dávek k nim byli přiřazeni pro hodnocení bezpečnosti.

Pokud jde o dlouhodobou účinnost, roční míra relapsů byla po celou dobu 10letého sledování (2 roky v klinické studii a 8 let v extenzi) při užívání dimethyl fumarátu nízká a postupně se ještě snižovala (v prvním roce 0,2, v 9.–10. roce 0,11).

Analýza výskytu relapsů u pacientů, kteří k aktivní léčbě přešli po dvou letech užívání placeba, vyšla podobně – v prvním roce byla podle očekávání vyšší, 0,33, do desátého roku se ustálila na 0,15.

Nějaký nežádoucí účinek zaznamenalo 95 % pacientů, zpravidla se jednalo o mírné, známé a očekávatelné bolesti břicha a nevolnosti. Výskyt byl častější ve skupině přecházející na léčbu z placebového ramene – což podle MUDr. Lízrové Preiningerové odpovídá i klinické zkušenosti, že na začátku léčby bývá výskyt těchto nežádoucích účinků častější, po čase se snižuje a nečiní další potíže. Výskyt infekcí horních cest dýchacích i močových cest rovněž nepřekročil obvyklou očekávatelnou míru. Ani ve výskytu malignit se nevyskytl žádný nový bezpečnostní signál.

Evidence o správném managementu pacientů s rizikem lymfopenie

Pokud jde o závažné nežádoucí účinky, v ENDORSE byl zaznamenán jeden případ progresivní multifokální leukoencefalopatie. V důsledku toho byli pacienti s těžkou lymfopenií z dalšího podávání léku preventivně vyřazeni.

Jak vysvětlila MUDr. Lízrová Preiningerová, během prvního roku léčby dimethyl fumarátem dochází k poměrně významnému poklesu množství lymfocytů přibližně o 30 %, poté se jejich hladina ustálí. Čím strmější je pokles na počátku léčby, tím vyšší je riziko vzniku závažnější lymfopenie, protože počet lymfocytů se ustálí na nižší hladině. Dochází k tomu cca u 2 % pacientů.

Na důležité otázky klinické praxe, jaké může být riziko lymfopenie u pacientů nasazených na léčbu dimethyl fumarátem ve vyšším věku, než je onen typický průměr 40 let, a také jak je to s rekonstitucí lymfocytů po vysazení léčby, odpověděla studie PROCLAIM.

Účastnili se jí pacienti širokého věkového spektra od 18 do 65 let. Míra poklesu lymfocytů na začátku léčby dimethyl fumarátem u nich neměl vztah ani k roční míře relapsů, ani k disabilitě podle změn na škále EDSS, a neodrazil se ani na změnách koncentrace neurofilament v séru. Pokles lymfocytů tedy není mechanismem účinku léku a nelze podle něj usuzovat na terapeutickou odpověď.

U pacientů starších 50 let byl pokles hladin lymfocytů na začátku léčby vyšší (o 51 %) oproti mladším nemocným (o 38 %), ale i po 96 týdnech sledování stále zůstával nad dolním limitem normy 0,91 × 10⁹/l. Přesto MUDr. Lízrová Preiningerová doporučuje mít tento rychlejší pokles lymfocytů u pacientů, kteří se k dimethyl fumarátu propracují třeba až po 55. roce věku, na paměti.

Po vysazení dimethyl fumarátu se pacienti i s těžší lymfopenií k normálním hladinám vraceli po 4–8 měsících. Zároveň se ukázalo, že nezáleží až tak na tíži lymfopenie jako na době, po kterou byli pacienti nižším hladinám lymfocytů exponováni. Netrvala-li u nich lymfopenie déle než 6 měsíců, k rekonstituce počtu lymfocytů u nich došlo během 2–3 měsíců. To je důležité zjištění pro plánování zahájení jiné léčby RS.

TECGISTRY – data o bezpečném těhotenství pacientek léčených dimethyl fumarátem

Podle SPC přípravku Tecfidera jsou údaje o podávání dimethyl fumarátu těhotným ženám omezené nebo nejsou k dispozici. V těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, se tedy podávání nedoporučuje. Dimethyl fumarát lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Více než 260 pacientek s RS exponovaných v průběhu těhotenství dimethyl fumarátu je aktuálně zařazeno v těhotenském registru TECGISTRY. Medián délky expozice léku v těhotenství u nich činí 5 týdnů, některé ženy ale užívaly lék prakticky po celou dobu těhotenství (40 týdnů).

U žen sledovaných v registru proběhlo 91 % porodů v termínu a 82 % narozených dětí mělo normální porodní hmotnost, což podle sdělení MUDr. Lízrové Preiningerové prakticky odráží realitu běžné populace.

Ke spontánním potratům došlo u 7 % pacientek v registru (pro srovnání: v běžné populaci jde o 12–16 % a v klinických studiích s dimethyl fumarátem bylo dokumentováno 8 %). Vrozené vývojové vady plodu se v registru vyskytly ve 4 % těhotenství (v běžné populaci to bývá 2–5 %, ve studiích 4 %).

Jak závěrem zdůraznila MUDr. Lízrová Preiningerová, další nábor pacientek do registru pomůže získat ucelené informace o bezpečnosti užívání dimethyl fumarátu v těhotenství v podmínkách reálného světa.

Zdroj: MT