Proč, kdy a jak zabránit progresi chronického žilního onemocnění
SOUHRN
Chronické žilní onemocnění (chronic venous disease, CVD) je charakterizováno nejen vysokou prevalencí, ale zároveň i progredujícím rázem nemoci. Průkaz klíčové role zánětu žilní stěny v patofyziologii onemocnění zároveň označil další vhodnou lokalizaci léčebných cílů. Snaha o zpomalení progrese nemoci do vyšších stadií začíná časnou identifikací nemocných, pokračuje správnou diagnostikou a včasným zahájením adekvátní léčby. Terapeutické intervence nezahrnují pouze řešení viditelných znaků CVD (např. varixů), patří k nim především postupy k ovlivnění ohniska patofyziologie CVD – tedy tlumení zánětu žilní stěny. Sdělení hodnotí compliance nemocných s jednotlivými terapeutickými metodami, shrnuje účinky medikamentózní léčby a odhaluje protektivní roli flavonoidů v makrocirkulaci i mikrocirkulaci. Používání venofarmak s nejvyšším stupněm doporučení nejen oddaluje progresi nemoci, ale současně zvyšuje kvalitu života nemocného.
Klíčová slova: chronické žilní onemocnění (CVD) · role zánětu žilní stěny · flavonoidy
SUMMARY
Chronic venous disease (CVD) is charakterized not only by high prevalence, but also by a progressive nature of the disease. Demonstration of the key role of venous wall inflamation in the pathophysiology of the disease also identified another suitable localization of treatment targets. Trying to slow down the disease progression to higher stages begin with early identification of patients, continue with propre diagnosis and early initiation of adequate treatment. Therapeutic interventions do not only include the solution of visible signs of CVD (eg varices), they mainly include procedures to influence the focus of the pathophysiology of CVD – ie suppression of inflammation of the venous wall. The report evaluates patients‘ compliance with individual therapeutic methods, summarizes the effects of drug treatment and reveals the protective role of flavonoids in both macrocirculation and microcirculation. The use of venopharmaceuticals with the highest degree of recommendation not only delays the progression of the disease, but also increases the patient’s quality of life.
Key words: chronic venous disease (CVD) · role of venous wall inflammation · flavonoids
PROGREDUJÍCÍ CHARAKTER CHRONICKÉHO ŽILNÍHO ONEMOCNĚNÍ
Chronické žilní onemocnění (chronic venous disease, CVD) je kromě vysoké prevalence charakterizováno progredujícím průběhem.1–3 Pokud není léčeno, dochází s velkou pravděpodobností k prohlubování žilní hypertenze, přibývání příznaků a přechodu klinické manifestace do vyšší třídy klasifikace CEAP (Clinical‑Etiology‑Anatomy‑Pathophysiology). Bylo doloženo, že každý rok dojde k progresi třídy CEAP u 4 % pacientů se známým CVD.4
ZÁNĚT JAKO OHNISKO PATOFYZIOLOGIE CVD
Základními faktory, které se uplatňují při rozvoji a progresi CVD, jsou žilní reflux a žilní hypertenze provázené chronickým zánětem žilní stěny.5 I když kauzální a časová následnost dějů není dosud zcela objasněna, zdá se, že právě zánět by mohl hrát klíčovou roli při rozvoji remodelace žilní stěny.6,7 Zánětlivá kaskáda dějů v žilní stěně zahrnuje aktivaci endotelu, adhezi leukocytů, poškození cévní stěny a její infiltraci leukocyty a retikulocyty, které vyplavují zánětlivé mediátory a růstové faktory.5,8 Může tak vést k poškození a progredující nedostatečnosti chlopní. Vzniká bludný kruh, kdy nedostatečnost žilních chlopní způsobuje reflux a nárůst žilní hypertenze, která opět potencuje zánět (obr. 1).9 Přetrvávající dilatace žil, proliferace buněk žilní stěny a změny v syntéze kolagenu pak vedou k vytvoření metličkových žil a varixů. Chronický zánět navíc vyvolává příznaky jako bolest, svědění, křeče či pocit těžkých nohou. Degenerativní změny ve venulách jsou pak příčinou refluxu krve do mikrocirkulace. V důsledku vzniklé kapilární hypertenze a prosakování vzniká otok a v pokročilých fázích i ischemie okolní tkáně. Následně může dojít ke kožním změnám, jejichž podkladem je prosakování, tvrdnutí a hromadění extracelulárních proteinů. Uvedené děje se stávají základem vzniku žilního bércového vředu (obr. 2), který jako závažná dlouhodobá a recidivující komplikace CVD podstatně snižuje kvalitu života pacienta a představuje značnou zátěž pro zdravotní systém.5
ČASNÁ FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA V PREVENCI PROGRESE CVD
Vzhledem k popsané roli zánětu v patofyziologii CVD dnes národní i mezinárodní doporučení uvádějí, že významnou roli při zpomalení progrese tohoto onemocnění může mít farmakologická léčba namířená proti zánětu.10–12 I když medikamentózní léčba nedokáže odstranit znaky CVD (např. varixy), má značný potenciál předejít progresi CVD v časnějších stadiích a zmírňovat příznaky během celého průběhu onemocnění. Důležitá je proto časná identifikace pacientů a časné zahájení léčby, které může oddálit progresi do závažnějších stadií.11,12 Časná diagnóza a léčba zaměřená proti žilní hypertenzi, refluxu a zánětu, může nejen zmírnit příznaky CVD, ale zároveň i snížit riziko vzniku bércových vředů.
MOŽNOSTI TLUMENÍ ZÁNĚTU ŽILNÍ STĚNY
Výzkumné práce v posledních letech odhalily protektivní roli flavonoidů v mikrocirkulaci i makrocirkulaci.13 Nejznámějším a nejpředepisovanějším venofarmakem je mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF).5 Díky množství klinických a experimentálních studií získala MPFF (5 synergicky působících flavonoidů – diosmin, hesperidin, isorhoifolin, linarin a diosmetin) v aktuálních doporučených postupech léčby CVD nejsilnější míru doporučení pro léčbu všech stadií CVD, včetně bércových vředů (tab. 1).11,14–16
MPFF vykazuje pleiotropní účinky na patofyziologické poruchy u CVD.5 Prokázala mimo jiné účinnost na zmírnění iniciálních složek zánětlivé kaskády. Blokuje tak účinky chronického zánětu v mikrocirkulaci i makrocirkulaci a zmírňuje tranzientní žilní reflux i žilní příznaky. To naznačuje, že by mohla inhibovat poškození žilní stěny navozené zánětem a progresi onemocnění.11,13
JEDNOTNÁ MEDIKAMENTÓZNÍ PODPORA VE VŠECH FÁZÍCH ONEMOCNĚNÍ
Jak vyplývá z kontrolovaných klinických studií a metaanalýz, podávání MPFF představuje terapeutickou strategii, kterou lze s přínosem využít ve všech stadiích CVD.5
V počátečních stadiích (C0s–C2) má být léčba CVD zaměřena na prevenci progrese, a to prostřednictvím úpravy životního stylu (v případě obezity či nedostatečné fyzické aktivity), podávání venofarmak a intervenčních zákroků na odstranění teleangiektazií a varixů. Použít lze i kompresivní terapii.5 Již ve stadiu C0s, tedy u pacientů, kteří navštívili lékaře z důvodu subjektivních obtíží spojených s CVD bez viditelných známek onemocnění, vedla léčba MPFF k eliminaci tranzientního večerního refluxu ve vena saphena magna, ke zmenšení průměru žil a zmírnění příznaků.17
U pacientů ve stadiu C1, kteří se dostavili k lékaři z důvodu teleangiektazií anebo metličkových žil a příznaků na dolních končetinách na konci dne, snížila tříměsíční léčba MPFF v dávce 2× 500 mg/den intenzitu příznaků a dilataci žil a vedla k eliminaci tranzientního refluxu a ke zlepšení kvality života.18
S progresí choroby přibývá pacientů, kteří vyžadují intervenční zákrok. I u těchto pacientů je možné využít přínosu MPFF.5 V období po zákroku zmírnila MPFF bolest a další příznaky CVD. U pacientů ve stadiu C2, kteří měli reflux dokonce i po odstranění varixů, vedla MPFF k eliminaci refluxu u 40 % pacientů a u 60 % reflux zmírnila.19
Progrese CVD vede k rozvoji chronického edému, k poškození kožních kapilár a lymfatické drenáže a na tomto terénu se snadno rozvíjí bércový vřed.5 Žilní ulcerace se pomalu hojí, často recidivují a jejich terapie je obtížná a dlouhodobá. Kromě léčby zaměřené na hojení ran je nutná zevní komprese a někdy i chirurgické odstranění inkompetentních žil. Cílem celkové farmakologické léčby bércových vředů je urychlit hojení ulcerace a předejít recidivám. Patří sem podávání venofarmak a dalších léků, jako je pentoxifylin nebo sulodexid. Bylo prokázáno, že venofarmaka urychlují hojení ulcerací žilní etiologie v porovnání se samotnou kompresivní terapií. Léčba MPFF v klinických studiích zvýšila pravděpodobnost zhojení žilního bércového vředu o 32 % a zkrátila dobu hojení v průměru o čtyři týdny.20
COMPLIANCE JAKO DŮLEŽITÝ FAKTOR VÝSLEDNÉHO EFEKTU LÉČBY
Přínos MPFF dokládá i celosvětový program VEIN Act12, observační studie mapující léčbu dospělých pacientů, kteří vyhledali lékaře z důvodu projevů a příznaků CVD. Ze 7 397 účastníků programu z různých částí světa byla většina léčena konzervativními postupy, jako je úprava životního stylu, medikace venofarmaky a zevní elastická komprese dolních končetin. Hlavní podíl medikamentózní léčby představovala venofarmaka, zejména MPFF. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce byla podávána v časnějších stadiích spíše v monoterapii, v pokročilejších stadiích s doplňující zevní elastickou kompresivní terapií. Všechny metody konzervativní léčby vedly ke zmírnění příznaků. Dodržování doporučených léčebných postupů je klíčové k zabránění progresi CVD. Adherence k opatřením byla nejvyšší u venofarmak (tab. 2), zejména u MPFF12, a pacienti byli s konzervativní léčbou spokojeni u celého spektra stadií CVD.
ZÁVĚR
Všechny uvedené poznatky zdůrazňují význam časné detekce CVD a zahájení účinné léčby v počátečních stadiích onemocnění. Cílem tohoto postupu je prevence progrese obtíží, přechodu do závažnějších stadií, zachování kvality života a snížení nákladů na budoucí zdravotní péči. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF®) díky svým protizánětlivým účinkům na žilní stěnu působí proti iniciálním patofyziologickým změnám u CVD a je logickou terapeutickou možností od prvních příznaků onemocnění.
LITERATURA
1. Brand FN, Dannenberg AL, Abbott RD, Kannel WB. The epidemiology of varicose veins: the Framingham Study. Am J Prev Med 1988;4:96–101.
2. Beebe‑Dimmer JL, Pfeifer J, Engle JS, Schottenfeld D. The epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins. Ann Epidemiol 2005;15:175–184.
3. Robertson L, Evans C, Fowkes FGR. Epidemiology of chronic venous disease. Phlebology 2008;23:103–111.
4. Pannier F, Rabe E. Bonn Vein Study. The relevance of the natural history of varicose veins and refunded care. Phlebology 2012;27(suppl 1):23–26.
5. Nicolaides AN. The Benefits of Micronized Purified Flavonoid Fraction (MPFF) Throughout the Progression of Chronic Venous Disease. Adv Ther 2020;37(Suppl 1):1–5.
6. Ono T, Bergan JJ, Schmid‑Schönbein GN, Takase S. Monocyte infiltration into venous valves. J Vasc Surg 1998;27:158–166.
7. Raffetto JD, Khalil RA. Mechanisms of varicose vein formation: valve dysfunction and wall dilation. Phlebology 2008;23:85–98.
8. Bergan JJ, Pascarella L, Schmid‑Schönbein G. Pathogenesis of primary chronic venous disease: insights from animal models of venous hypertension. J Vasc Surgery 2008;47:183–192.
9. Bergan JJ, Schmid‑Schönbein GW, Smith PD, et al. Chronic venous disease. N Engl J Med 2006;355:488–498.
10. Karetová D, et al. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře – chronické žilní onemocnění. Novelizace 2017. SVL ČLS.
11. Nicolaides AN. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2018;37:181–254.
12. Vadim Bogachev V, Arribas JMJ, Baila S, et al. Management and evaluation of treatment adherence and effectiveness in chronic venous disorders: results of the international study VEIN Act Program. Drugs & Therapy Perspectives. Published online: 27 May 2019.
13. Yaltirik HP. Terapeutické možnosti oddalující progresi chronického žilního onemocnění: příklad mikronizované purifikované flavonoidní frakce. Medicographia 2018;40:88–93.
14. Paysant J, et al. Different flavonoids present in the micronized purified flavonoid fraction contribute to its anti‑hyperpermeability eff ect in the hamster cheek pouch microcirculation. Int Angiol 2008;27:81–85. Experimentální studie.
15. Allaert FA. Meta‑analysis of the impact of the principal venoactive drugs on malleolar venous edema. Int Angiol 2012;31:310–315.
16. Černohorská J. Víme vše o účincích flavonoidů? Practicus 2018;6.
17. Tsukanov YT, Tsukanov AY, Nikolaychuk AI. Great saphenous vein transitory reflux in patients with symptoms related to chronic venous disorders, but without visible signs (C0s), and its correction with MPFF treatment. Phlebolymphology 2015;22:18–24.
18. Tsukanov YT, Nicolaichuk AI. Orthostatic loading‑induced transient refl uxes (day orthostatic loading test), and remedial effect of micronized purifi ed fl avonoid fraction in patients with telangiectasia and reticular vein. Int Angiol 2017;36:189–196.
19. Tsukanov YT, Tsukanov AY. Diagnosis and treatment of situational great saphenous vein reflux in daily medical practice. Phlebolymphology 2017;24:144–151.
20. Coleridge‑Smith PD, Lok C, Ramelet AA. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;30:198–208.
Zdroj: MT