Je léčba inhibitory protonové pumpy vhodná opravdu pro každého?

Celosvětově patří inhibitory protonové pumpy (PPI) k nejčastěji užívaným lékovým skupinám, ČR nevyjímaje. Jedná se o léky osvědčené a dlouhou dobu považované za bezpečné, nicméně nyní máme k dispozici mnoho robustních dat, která pohled na bezpečnost PPI zásadně mění. Zejména dlouhodobá léčba může přinášet zásadní zdravotní rizika. O tom, jaké mají PPI postavení v profylaxi krvácení do trávicího traktu u pacientů léčených antitrombotiky, jaká je jejich bezpečnost při dlouhodobém podávání, zda mohou ovlivňovat mikrobiom nebo jaká je alternativní volba léčby při terapii funkčních dyspepsií a refluxní choroby, se dozvěděli účastníci 16. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dnů, konkrétně satelitního sympozia společnosti PRO.MED.CS.

Pohledem klinického farmakologa se na PPI podíval prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK. „Musíme si uvědomit, že PPI nepůsobí pouze na úrovni parietálních buněk žaludku prostřednictvím H⁺/K⁺ ATPázy, ale že inhibují i řadu dalších významných metabolických transportních systémů, jako jsou V‑ATPáza nebo transportér bivalentních kationtů TRPM6/7,“ zdůraznil. V této souvislosti uvedl, že primárním efektem H⁺/K⁺ ATPázy, protonové pumpy parietálních buněk žaludku, je snížení pH, což má vliv na aktivaci trávicích enzymů, zabránění infekci či na absorpci xenobiotik, sekundárním efektem je pak snížení sekrece gastrinu, které je asociováno s kontrolou motility a proliferace žaludečních enterochromafinních buněk. Pokud jde o protonovou pumpu typu vakuolární H⁺‑ATPázy (V‑ATPázy), vyskytuje se např. na membráně lysozomů všech tkání (degradace řady metabolitů), dále na membráně epiteliálních buněk nefronu (eliminace xenobiotik, reabsorpce kationtů) či nadvarlete (zrání spermií), osteoklastů (resorpce a přestavba kosti) nebo některých nádorových buněk (kontrola invazivity nádoru). Ukazuje se také, že PPI inhibují funkci transportního kanálu bivalentních kationtů TRPM6/7 v epiteliálních buňkách nefronu a v enterocytech, čímž snižují reabsorpci magnezia a kalcia z primární moči a jejich absorpci ze střevního obsahu.

PPI a COVID‑19

Je tedy zřejmé, že podávání PPI může být spojeno s celou řadou nežádoucích účinků, vyplývajících jak z jejich základního mechanismu působení, tak i z mechanismů působení souběžných, včetně lékových interakcí. S ohledem na aktuální pandemii onemocnění COVID‑19 prof. Bultas mj. upozornil, že vzestup pH v žaludku při blokádě H⁺/K⁺ ATPázy nedostatečně inaktivuje řadu virů a vzestup pH v lysozomech při blokádě V‑ATPázy vede k nízké aktivaci endozomálních enzymů, zejména proteáz. V důsledku toho pak může být léčba PPI spojena s vyšším rizikem infekce SARS‑CoV‑2. Potvrzuje to i rozsáhlá americká analýza z databáze US National Health Survey, která poukazuje na dvojnásobně zvýšené riziko nákazy novým typem koronaviru při aplikaci PPI občas či jednou denně a takřka čtyřnásobně vyšší při pravidelném podávání PPI dvakrát denně. Obdobná data přináší i korejská kohortová studie či další práce. „V současnosti je proto doporučeno důsledně zvážit indikaci PPI a omezit léčbu jen na dobu skutečně nejnutnější,“ vysvětlil přednášející.

Plošná komedikace s antitrombotiky je chybná

Co se týká účinnosti PPI v profylaxi gastrointestinálního krvácení při antitrombotické léčbě, upozornil prof. Bultas na výsledky jediné randomizované, dvojitě zaslepené studie COMPASS – pantoprazol u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou chorobou dolních končetin. Prokázáno bylo, že přidání PPI (pantoprazolu) k přímým antikoagulanciím (rivaroxabanu, kyselině acetylsalicylové či jejich kombinaci) podávaným v rámci sekundární prevence vaskulárních příhod nevedlo k redukci výskytu hemoragických příhod v zažívacím traktu. Výjimkou bylo snížení míry gastroduodenálního krvácení ověřeného endoskopicky na polovinu, absolutní rozdíl však činil jen 0,2 procenta ročně. Naproti tomu metaanalýza retrospektivních studií s dabigatranem, apixabanem, rivaroxabanem a warfarinem (Ray et al., JAMA 2018) ukazuje, že komedikace s PPI znamenala významnou redukci hospitalizací pro krvácení z horní části trávicího traktu, o čtvrtinu až polovinu. „Nicméně z hlediska parametru ‚number needed to treat‘ bylo zjištěno, že jednomu krvácení zabráníme na každých 256 léčených, což není příliš velký efekt,“ komentoval prof. Bultas.

Na druhé straně se stále častěji objevují práce, jež upozorňují na vyšší incidenci kardiovaskulárních příhod při chronické terapii PPI – a to nejen oproti stavu bez jejich podávání, ale i v porovnání s blokátory receptorů H2. Např. metaanalýza 35 observačních studií (Lone et al., European Heart Journal 2018) doložila statisticky signifikantně zvýšené riziko celkové i kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo trombózy stentu u pacientů léčených duální protidestičkovou terapií a navíc PPI. U jedinců s vředovou či refluxní chorobou pak tři retrospektivní práce konzistentně dokládají, že podávání PPI zvyšuje riziko vzniku infarktu myokardu nebo vaskulární mortality zhruba o pětinu v porovnání s blokátory receptorů H2 (Shah et al., 2015; Landi et al., 2018; Xie et al., 2019). „Zejména v populaci, která je typicky léčena antitrombotiky a PPI, je kardiovaskulární riziko jednoznačně vyšší. Hodnota ‚number needed to harm‘ se pohybuje okolo 50 – to znamená více než jedno úmrtí na každých 50 léčených,“ konstatoval prof. Bultas.

Zmínil se dále o tom, že PPI mohou negativně ovlivňovat také urogenitální systém. Jak vyplývá z recentní analýzy amerického FDA (Makunts et al., Nature Scientific Reports 2019), oproti blokátorům receptorů H2 zvyšuje podávání PPI pravděpodobnost rozvoje chronické, resp. akutní renální insuficience téměř 30násobně, resp. více než čtyřnásobně. Jednoznačně častější výskyt akutního i chronického selhání ledvin u pacientů léčených PPI v porovnání s těmi, kteří tyto léky nedostávali nebo užívali blokátory H2 receptorů, potvrdila i metaanalýza 17 studií (Toth‑Manikowski et al., KI Reports 2017). Prof. Bultas rovněž podotkl, že s PPI se pojí i neurologické nežádoucí účinky (poruchy paměti, sluchu či neuropatie), ačkoli je jejich incidence podstatně nižší oproti těm kardiovaskulárním a renálním, a taktéž vyšší celková mortalita ve srovnání s nemocnými bez této léčby nebo na blokátorech receptorů H2 (Xie et al., BMJ Open 2017). „Jsem přesvědčen, že z velké části mohou PPI negativně ovlivňovat prognózu pacientů v důsledku lékových interakcí,“ konstatoval závěrem prof. Bultas s tím, že čelit riziku spojenému s PPI lze omezením jejich indikace a délky terapie na dobu „medicínsky odůvodnitelnou“. Plošně by neměly být přidávány k antitrombotikům, obzvláště ne ke kyselině acetylsalicylové, klopidogrelu či k dabigatranu. Dochází totiž ke snížení absorpce či nedostatečné bioaktivaci na účinný metabolit. Co se děje s mikrobiotou? Na to, že dlouhodobé užívání PPI může vést k dysbióze ve všech etážích trávicího systému, v dalším vystoupení upozornil MUDr. Lukáš Bajer, Ph.D., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM, Praha. Připomněl, že podle SPC jsou PPI indikovány k terapii gastroezofageálního refluxu, vředové choroby gastroduodena, eradikaci H. pylori nebo Zollingerova‑Ellisonova syndromu. „Z literatury víme, že mezi diagnózy s významně zvýšenou preskripcí PPI dále patří syndrom dráždivého tračníku, idiopatické střevní záněty, obezita, nealkoholická steatohepatitida nebo cirhóza jater. Častá je také koincidence s jinou farmakoterapií působící na mikrobiom, jako jsou zejména antibiotika, dále nesteroidní antirevmatika, SSRI, statiny či antihypertenziva,“ upřesnil s tím, že složení lidské mikrobioty je relativně stabilní, významně modifikováno je však právě vnějšími vlivy. „Mikrobiom netvoří zdaleka jen bakterie, ale i viry, houby, archea, případně eukaryotičtí paraziti. Většina se nachází v tračníku, přičemž je prokázána jejich role v patogenezi mnoha nejen gastrointestinálních onemocnění,“ dodal MUDr. Bajer a posléze se věnoval změnám mikrobiomu v jednotlivých etážích trávicího traktu v důsledku dlouhodobé terapie PPI.

V této souvislosti např. uvedl, že v případě jícnu je kompozice mikrobioty specifická a za fyziologických podmínek stabilní. Při podávání PPI však může dojít ke kolonizaci gramnegativními bakteriemi, které jsou mj. asociovány s rozvojem Barrettova jícnu. V kontrastu s tím je fakt, že právě u této prekancerózy je indikována profylaktická terapie PPI. Pokud se týká žaludku, kde je složení mikrobiomu diverzní, PPI obecně zvyšují bakteriální nálož a translokaci, snižují viskozitu hlenu, zpomalují evakuaci a vedou k přerůstání Streptococcacae, což je spolehlivý indikátor žaludeční dysbiózy. Jejím dalším známým faktorem je H. pylori, proto je u pacientů vyžadujících dlouhodobou léčbu PPI doporučena eradikace této gramnegativní bakterie. V tenkém střevě se kompozice mikrobiomu významně liší v různých etážích, přičemž je ovlivňována PPI přes ztrátu acidické bariéry, což vede především k bakteriálnímu přerůstání (SIBO), případně k vyššímu výskytu infekčních enteritid. „Důležité je vědět, že PPI mohou zhoršovat průběh enteropatií asociovaných s užíváním nesteroidních antirevmatik, zejména v distální části tenkého střeva,“ komentoval MUDr. Bajer a upozornil na kontradiktorní úlohu PPI, jež jsou užívány jako protektivní faktor proti slizničnímu poškození horní části gastrointestinálního traktu právě při dlouhodobém užívání nesteroidních antirevmatik.

Hlavním rezervoárem střevní mikrobioty je pochopitelně tlusté střevo, podávání PPI přitom způsobuje snížení diverzity mikrobiomu a přerůstání orální flóry. To může napomáhat rozvoji syndromu dráždivého tračníku skrze predispozici k infekci. Pro idiopatické střevní záněty jsou data nejednoznačná, ale předpokládá se, že PPI mohou zvyšovat frekvenci relapsů prostřednictvím bakteriálních superinfekcí. Kauzální asociace s kolorektálním karcinomem (CRC) prokázána není; u osob dlouhodobě léčených PPI však byl detekován významný nárůst četnosti Fusobacterium nucleatum – komenzálního anaeroba, který se ve vysokých kvantitách vyskytuje ve střevním mikrobiomu u pacientů s CRC. „U dlouhodobé léčby PPI však bylo prokazatelně zjištěno zvýšené riziko klostridiové kolitidy, potenciálně důležité je to při konkomitantní terapii antibiotiky,“ poznamenal MUDr. Bajer a zdůraznil, že zejména u jedinců s rekurentní klostridiovou kolitidou je třeba pečlivě uvážit indikaci PPI. Dále uvedl, že nadužívání PPI má u pacientů s jaterní cirhózou významný podíl na vzniku spontánní bakteriální peritonitidy a jejího těžkého průběhu, obdobně jako v případě jaterní encefalopatie. Připomněl také, že PPI nesnižují riziko krvácení po ošetření jícnových varixů a že u pacientů s jaterní cirhózou a ascitem musí být terapie PPI vždy jasně odůvodněná.

„Mým cílem rozhodně není démonizovat PPI, které patří mezi osvědčené a poměrně bezpečné léky. Je však potřeba dobře zvažovat jejich indikaci, a to i v kontextu komedikace hlavně s antibiotiky a nesteroidními antirevmatiky, a vyhnout se jejich podávání u rizikových skupin, jako jsou nemocní s cirhózou jater, SIBO nebo syndromem dráždivého tračníku,“ shrnul přednášející.

Jak na diagnostiku funkční dyspepsie…

Problematikou funkční dyspepsie se následně zabýval doc. MUDr. Jiří Dolina, Ph.D., přednosta Interní gastroenterologické kliniky LF MU a FN Brno. Připomněl, že se jedná o relativně časté a nákladné onemocnění, které je spojeno s absenterismem a celkově se socioekonomickými dopady. Zhruba dvě pětiny pacientů s funkční dyspepsií trpí kancerofobií. „Dalším problémem je výrazný překryv funkčních chorob gastrointestinálního traktu, který může ztěžovat správnou diagnostiku. Proto je stěžejní správně používat diagnostická kritéria Rome IV z roku 2016, která zohledňují i biopsychosociální faktory těchto onemocnění,“ konstatoval doc. Dolina s tím, že patofyziologie funkční dyspepsie je multifaktoriální. Na rozvoji příznaků se mj. významně podílí porucha evakuace a akomodace žaludku, viscerální hypersenzitivita, duodenální „low‑grade“ zánětlivá reakce, genetická predispozice, faktory životního prostředí či psychosociální faktory. „Sporný je vliv H. pylori jakožto typicky organického činitele, nikoli funkčního,“ dodal přednášející.

Jak dále uvedl, podle diagnostických kritérií Rome IV je funkční dyspepsie rozdělena na dvě základní podjednotky – postprandial distress syndrome (PDS, postprandiální napětí) a epigastric pain syndrome (EPS, syndrom epigastrické bolesti). V případě PDS musí pacient udávat alespoň tři dny v týdnu obtěžující postprandiální plnost, kdy je třeba hodnotit vliv na jeho běžné denní aktivity, anebo obtěžující časnou sytost, přičemž se hodnotí běžná porce jídla. U EPS pak musí pacient udávat alespoň jeden den v týdnu obtěžující bolest v epigastriu anebo obtěžující pálivé pocity v epigastriu, opět je nutno zhodnotit vliv na každodenní činnosti. Tato kritéria musejí být u obou nemocí splněna poslední tři měsíce s počátkem obtíží alespoň šest měsíců před stanovením diagnózy. Navíc je nutno vyloučit organické, systémové nebo metabolické onemocnění. „Symptomatologie, která ustoupí po defekaci, by neměla být zahrnuta do diagnostiky funkční dyspepsie, je to spíše příznak syndromu dráždivého tračníku. Stejně tak pyróza není považována za známku PDS či EPS, ale může koexistovat. Zvracení je pak vyloženě alarmujícím symptomem organického onemocnění,“ upozornil na některé podpůrné faktory pro rozhodování o diagnóze (per exclusionem) doc. Dolina.

… a její racionální terapii

Pokud jde o léčbu PDS či EPS, klíčové je podle něj jasné a srozumitelné poučení pacienta o charakteru, možných příčinách a způsobech terapie (konzervativní, alternativní, psychoterapie), naprosto zásadní je ovšem spolupráce nemocného na jeho vlastním „příběhu nemoci“. Co se týká farmakologické léčby, nutný je individualizovaný přístup s ohledem na převládající symptomatologii. „Používáme léky, které snižují produkci kyseliny chlorovodíkové, tedy PPI, antacida nebo blokátory receptorů H2. Z prokinetik je pro dlouhodobou indikaci vhodný pouze itoprid,“ upřesnil doc. Dolina s tím, že k dispozici jsou dále spasmolytika, anxiolytika, antidepresiva, ev. substituce pankreatickými enzymy. „Víme však, že k symptomatickému zlepšení po terapii dochází u jedinců s funkční dyspepsií maximálně v 60 procentech případů. Důvodem je především vysoká heterogenita symptomatologie a změna jejího charakteru v průběhu léčby. Proto neexistuje žádný spolehlivý prediktor terapeutické odpovědi,“ zdůraznil s tím, že v literatuře je popisován pouze gastroezofageální reflux jako marker dobrého efektu PPI.

Jak tedy přistupovat k managementu funkčních dyspepsií? Podle jednoho z klinických algoritmů (Tack, Talley, American Journal of Gastroenterology 2010) je vhodné u nemocných s PDS zahájit léčbu prokinetiky (PPI jsou málo efektivní) a u EPS antisekretoricky působícími léky, přičemž PPI se zdají být o něco výhodnější v porovnání s blokátory receptorů H2. „V případě neadekvátní odpovědi máme přistoupit k podávání antidepresiv. Pokud opět nedojde k adekvátnímu efektu této kombinační léčby, je potřeba pacienty podle možností došetřit a zejména na základě zkušeností indikovat další terapii,“ uzavřel doc. Dolina.

Není reflux jako reflux

Diagnostice a terapii refluxní choroby se v posledním vystoupení věnoval doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D., zástupce přednosty Kliniky hepatogastroenterologie IKEM. Upozornil nejen na existenci gastroezofageálního refluxu (GER), kterým trpí asi pětina populace v západním světě a jenž je léčen hlavně PPI, ale také na méně známý duodenogastroezofageální reflux (DGER), kdy se obsah duodena včetně žluči vrací do žaludku, ev. jícnu. Typicky ho provázejí bolest v epigastriu, plnost, nauzea a zvracení s obsahem žluči, přičemž dochází k postižení sliznice a v konečném důsledku k biliární gastritidě nebo ezofagitidě. „DGER může být primární, tedy spojený především s poruchou motility žaludku či duodena. Častější je však sekundární, vznikající jako následek operace žaludku, žlučníku nebo žlučových cest, případně vinou peptického vředu duodena,“ vysvětlil doc. Hucl. Při diagnostice DGER se uplatňuje zejména endoskopie, která umožňuje detekovat přítomnost žluči v žaludku a slizniční změny od zarudnutí po eroze. Histologické vyšetření zase může prokázat např. chronický zánět nebo foveolární hyperplazii. Z ostatních diagnostických metod jsou k dispozici test Bilitec, cholescintigrafie či multikanálová intraezofageální impedance.

UDCA efektivní u biliárních gastritid

Farmakoterapie DGER zahrnuje široké spektrum možností, významné postavení má přitom kyselina ursodeoxycholová (UDCA) – hydrofilní žlučová kyselina, která při perorálním podání mění poměr mezi jednotlivými žlučovými kyselinami v žaludku, které se tam dostávají při refluxu, a může snížit jejich toxický účinek, tedy i vznik biliárních gastritid. V této souvislosti se přednášející zmínil o randomizované studii, která u nemocných se sekundárním GERD jednoznačně prokázala ústup klinických obtíží při léčbě UDCA oproti placebu (Stefaniwsky et al., Gastroenterology 1985). „Makroskopický a mikroskopický nález žaludku se sice nezměnil, nicméně zásadně se změnilo spektrum žlučových kyselin v žaludku při podávání UDCA – a to v její prospěch,“ komentoval doc. Hucl. Příznivý efekt UDCA byl potvrzen i v dalších studiích, u pacientů po cholecystektomii (Ozkaya et al., Journal of Gastroenterology 2002) nebo po gastrickém bypassu (Kumar et al., Surgical Endoscopy 2017).

Biliární reflux součástí GER

Posléze se doc. Hucl vrátil ke GER, který je charakterizován mj. pyrózou, bolestí, dyspepsií, nauzeou, nadýmáním č bolestí v krku a jenž může způsobit ezofagitidu, Barrettův jícen či karcinom jícnu. „Pacienty s GER obvykle léčíme PPI po dobu 4–8 týdnů jednou denně, nicméně až 40 procent z nich na tuto terapii neodpoví. Jednou z příčin může být nekyselý reflux, který může obsahovat žluč. Víme přitom, že žlučové kyseliny poškozují jícnovou sliznici a způsobují symptomy podobné nebo stejné jako u klasického GER,“ objasnil přednášející s tím, že významná část non‑respondérů na PPI má žluč v jícnu detekovanou testem Bilitec. U pacientů s Barrettovým jícnem přitom bylo prokázáno, že jsou vystaveni vyšší expozici toxickým hydrofobním žlučovým kyselinám. „Je tedy zřejmé, že biliární reflux je součástí refluxu jícnového, kde se podílí na tkáňovém postižení a symptomatologii,“ konstatoval doc. Hucl.

U pacientů s GER, kteří neodpovídají na léčbu PPI, jsou využívána prokinetika. Mezi ně patří již zmiňovaný itoprid, který má antidopaminový a anticholinesterázový účinek a zvyšuje žaludeční motilitu. „V randomizované klinické studii vedl u pacientů s lehkou ezofagitidou k jasnému snížení skóre příznaků,“ dodal doc. Hucl s odkazem na práci Kima et al., zveřejněnou ve World Journal of Gastroenterology 2005. Recentní studie Vaeziho et al., zveřejněná v Gastroenterology 2020, pak poukázala na signifikantní přínos sekvestrantů žlučových kyselin u nemocných s refrakterním GER, non‑respondérů na PPI. „To jen potvrzuje roli žluči u jícnového refluxu,“ uzavřel.

Zdroj: MT