Post‑covidový syndrom – další záludnost COVID‑19

COVID‑19 nejenže změnil řád našeho života, ale stále přináší další problémy a vyvolává další pochybnosti. Ať se jedná o nové, infekčnější mutace, nebo nový dlouhý covid či post‑covidový syndrom. Problematika následná péče o pacienty s COVID‑19 byla tématem online webináře, který 26. ledna uspořádala společnost Angelini, mimo jiné proto, že jeden z jejích produktů erdostein prokázal v italské studii prof. Santuse, který lék podával hospitalizovaným pacientům s COVID‑19 po propuštění do domácí péče, zlepšení symptomů kašle a dušnosti a u dvou třetin pacientů významné zlepšení kvality života.

Lidská imunita versus koronavirus SARS‑CoV‑2

Složitou problematiku působení koronaviru SARS‑CoV‑2 na lidský organismus ve své přednášce podrobně popsal prof. MUDr. František Kopřiva, Ph.D., Dětská klinika LF UP a FN Olomouc. „Koronavirů známe na 30 druhů a běžně vyvolávají mírné až středně těžké infekce horních cest dýchacích. Ale v roce 2012 se objevil nový asi nejhorší koronavirus v Saúdské Arábii a jeho smrtnost dosahovala až 35 procent. Ten naštěstí vymizel. Deset let před ním se v Číně objevil SARS‑CoV, jehož smrtnost činila necelých 10 procent, a v roce 2019 SARS‑CoV‑2, o kterém stále ještě hodně nevíme. Viry jako takové lidský organismus potřebuje, podílely se i na evoluci imunitního systému, a právě ony nám dodaly i část našeho genomu (až 28 %). Na druhé straně je to parazit využívající lidské buňky k namnožení a ohrožení organismu. Jeho cílem není nás vyhubit, ale stále se množit. Zatímco u chřipky jeden nemocný nakazí během dvou měsíců stovky lidí, u koronaviru jsou to desetitisíce lidí, navíc nové mutace SARS‑CoV‑2, např. britská, brazilská nebo jihoafrická, které mají být ještě nakažlivější, tyto počty stále zvyšují,“ uvedl prof. Kopřiva. 2

Koronavirus má na sobě tzv. spike protein, který se váže na angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2), kdy ho proteáza nejprve naštěpí a aminokyselina umožní vstup do endozomu buňky. Virus se dostane do buňky, kterou programově zničí, vyvolá imunitní odpověď a dochází k dalšímu rozsevu do organismu. Kdyby správně fungovala imunita na povrchu sliznic a okamžitě reagovala, kdyby fungovala i specifická imunita (tvorba protilátek), měl by lidský organismus infekci zvládnout během několika dní. U části pacientů k tomu však nedochází, a to situaci komplikuje.

„Virus jako takový dovede narušit zrání a diferenciaci nespecifické imunity, na základě toho je snížena aktivita NK buněk. Dvě molekuly proteinu ORF8, které jsou na povrchu viru, způsobují, že signál potřebný ke spárování MHC I. třídy (který by byl dostatečný jak k tvorbě protilátek, tak k diferenciaci leukocytů) je snížený a zpomalený. A proto je zpomalená tvorba neutralizačních specifických protilátek. K lymfopenii pak dochází následkem toho, že se lymfocyty snaží dostat do postižených tkání a eventuálně může docházet i k abnormální destrukci lymfocytů,“ popisuje proces odborník.

Inkubační doba COVID‑19 se uvádí čtyři až šest dnů, příznaky propukají mezi pátým a osmým dnem a vylučování viru může trvat až tři týdny (u lehkého průběhu osm dnů). Symptomů tohoto onemocnění je velmi mnoho, některé jsou častější a výraznější. K častým patří bolest hlavy, průjem, rýma, únava, k častým komplikacím pak horečka, dušnost a pneumonie. K nejčastěji zmiňovaným rizikovým faktorům patří obezita, hypertenze, diabetes, dušnost, CHOPN, věk nebo kouření. „Zlozvyk“ kouření zvyšuje expresi enzymu ACE2, takže u těchto pacientů dochází k navázání daleko většího množství původců COVID‑19 než u nekuřáků.

„V prvních dnech, kdy nejsou příznaky nemoci, dochází k replikaci viru. A vzhledem k narušení přirozené imunity a dysbalanci specifické imunity dochází k vývoji i těžkých, život ohrožujících stavů. Tvorba ochranných protilátek není u všech pacientů jednoznačná. Máme případy dětských pacientů, u nichž se protilátky IgM začaly tvořit až po více než sedmi týdnech, a i koncentrace protilátek IgG byly v té době jen velice nízké. Studie ukazují, že asymptomatičtí pacienti nevytvořili protilátky ve 40 procentech, symptomatičtí ve 13 procentech,“ popisuje prof. Kopřiva.

Role mikrobiomu u COVID‑19

V souvislosti s onemocněním COVID‑19 se také stále častěji hovoří o postižení zažívacího ústrojí. Jak prof. Kopřiva vysvětlil, ve stolici může virus přetrvávat 29–36 dnů a pacient může mít jen minimální potíže. Enzym ACE2 a proteáza, které umožňují, aby virus vstoupil do buňky, se nacházejí v tenkém střevě, v jícnu a plicích. Právě to jsou tedy rizikové orgány, kde virus „přestupuje“. Pacienti s nespecifickými příznaky jsou proto často hospitalizováni později, protože se dosud neuvažovalo o tom, že např. průjem by mohl být příznakem COVID‑19. Dnes je již i vzájemný vztah mezi COVID‑19 a střevním mikrobiomem zřejmý.

COVID‑19 totiž snižuje i uvolňování antimikrobiálních peptidů, tudíž narušuje mikrobiom, a tím imunitu střeva, což znamená, že se COVID‑19 může namnožit daleko více. Problémy jsou pak i s CNS, protože tryptofan ze střeva je uvolňován do mozku a dochází k rozvoji sekundárních příznaků CNS. Právě s tím podle prof. Kopřivy souvisí i porucha čichu, kde se COVID‑19 dostává nejen do CNS, ale i do hlubokých lymfatických uzlin a zde postupuje obdobnou cestou jako virus HIV. Uvádí se, že tato symptologie postihuje muže až třikrát častěji než ženy.

STING a cytokinová bouře

STING (stimulator of interferon genes) je v tomto případě stimulátor genu pro interferon gama (IFNγ). Tato molekula nacházející se v cytoplazmě je zodpovědná za tvorbu IFNγ, který organismus ve specifické imunitě chrání proti namnožení SARS‑CoV‑2. Nefunguje‑li specifická imunita, z mírné formy COVID‑19 se dostáváme do těžkých stavů ohrožujících pacienta na životě. Proteáza COVID‑19 způsobuje snížení jeho aktivity, tím je snížen signál pro tvorbu IFNγ a IL‑1β, čímž se sníží i zánětlivá odpověď. Přehnaná stimulace a vliv narušené DNA z buňky, kterou virus narušil, přehnaně sekundárně stimuluje tvorbu STING, což vede ke zvýšené aktivitě inflamazomů i k narušení cévní stěny a vzniku trombóz. Podle prezentované studie (n = 216) mělo 80 procent pacientů, kteří byli v těžkém stavu, nízkou koncentraci vitaminu D. Jeho podávání v časné fázi nemoci by tedy mohlo být možnou cestou, jak na počátku přehnanou aktivitu STING ztlumit.

„Sekundární regulovaná orgánová ‚systémová dysfunkce zánětlivá reakce‘ evolučně umožňuje překonat infekci – sepsi a přežít. Jestliže tato regulace nefunguje, dojde k cytokinové bouři, která se projevuje zvýšením koncentrace IL‑6, feritinu, laktátdehydrogenázy a D‑dimerů, kdy regulační mechanismy nezvládají situaci a dochází ke komplikacím, např. ke komplexnímu selhání komunikace mezi srdcem a plícemi a k úmrtí,“ uvedl prof. Kopřiva s tím, že v červenci 2020 byla tato komplikace prokázána i u dětských pacientů a nyní se objevuje i v ČR.

Pokud jde o postižení plic, lze pozorovat pokles aktivity specifické imunity a nárůst imunitní dysregulace, je snížena diferenciace pomocných lymfocytů, za což jsou zodpovědné mimo jiné kyslíkové radikály. V tomto případě by mohlo u pacientů s mírnou nebo střední formou postižení pomoci podávání např. erdosteinu, který by mohl zabránit přesmyku k život ohrožujícímu stavu.

„Pokud je spike protein přítomen na povrchu buněk infikovaných virem COVID‑19, stimuluje jejich fúzi s jinými, normálními plicními buňkami, což může být příčinou zánětu a trombózy. Dlouhodobá perzistence virového genomu v respiračních buňkách lemujících krevní cévy s trombózami je příčinou strukturálních změn pozorovaných v plicích, které mohou přetrvávat několik týdnů nebo měsíců, a nakonec by mohly vysvětlit tzv. dlouhý COVID‑19,“ uvedl prof. Kopřiva.

V plicích při cytokinové bouři podle něho dochází u nejtěžších stavů k tzv. panoptóze, kdy všechny mechanismy plánované buněčné smrti jdou ruku v ruce, buňky jsou ničeny, a je‑li proces rozběhnutý, pacient nemá šanci na záchranu. Naděje na zablokování vývoje imunitní smrti by mohla být ihned zpočátku zablokováním TNF nebo IFNγ a následně IL‑6. „Máme‑li před sebou pacienta, který onemocní COVID‑19, což může být přes zažívací ústrojí narušením mikrobiomu, ale i přes plíce, a zvládne‑li cytokinovou bouři, může dojít k narušení funkcí v mozku a pacient může mít tzv. post‑covidový syndrom,“ uzavírá prof. Kopřiva s tím, že projevit se v tomto období může dlouhodobá ventilace pacienta, může jít o dlouhodobý únavový syndrom jako následek poškození cév nebo přetrvávající dušnost na základě přestavby plicní tkáně nebo fibrózy.

Post‑covidový syndrom pohledem pneumologa

Podle evropského centra pro kontrolu nemocí nejsou bohužel data z ČR vůbec optimistická, jsme na špici v zátěži nemocnic, počtu nemocných 65+, počtu pozitivně testovaných atd. To má řadu konsekvencí. Ve své přednášce se doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D., z FN Hradec Králové zaměřil na problematiku týkající se post‑covidových pacientů, kterých bude pravděpodobně přibývat. Již nyní má zdravotní problémy ještě měsíc od prodělané nemoci deset až dvacet procent pacientů, pět procent pak trápí potíže dlouhé měsíce.

Fáze onemocnění COVID‑19 zahrnují:

• inkubaci,
• akutní virovou fázi (u cca 50 % trvá 5–10 dní),
• hyperzánětlivou fázi (u 20 % může trvat týdny),
• fázi zlepšení (recovery), která může být oproti očekávání i velmi dlouhá.

„U velké části nakažených dojde k virémii, u menší části dochází k hyperzánětlivé reakci, ale zatím netušíme, kolika lidí se týká komplikované recovery, pro něž se dnes ve světě používá označení dlouhý nebo prolongovaný COVID‑19 a zahrnuje pacienty, které problémy spojené s COVID‑19 trápí déle než měsíc,“ uvedl doc. Koblížek s tím, že podle britské definice probíhá tzv. post‑akutní (subakutní) fáze onemocnění od 5. do 11. týdne. „Pokud má člověk problémy i po více než 12 týdnech, je již běžně užíváno označení post‑covid. U řady pacientů se přitom nejedná ani o syndrom, protože nemají příznaky, ale projevuje se u nich poškození plic a často i dalších orgánů. Je zřejmé, že zde existuje riziko dlouhodobých následků,“ uvedl doc. Koblížek.

Za typickou post‑covidovou situaci označil stav, kdy se u člověka, který by se měl zlepšovat, nemoc zastaví a několik týdnů poté, co onemocnění prodělal, se jeho stav může začít zhoršovat. K nejčastějším potížím patří dušnost, ale může jít o velmi široké spektrum problémů. „Domníváme se, že nějakou formu postižení po více než měsíci má minimálně deset procent populace, ale některá data uvádějí i mnohem více. Těch, kteří mají obtíže ještě tři měsíce a déle od prodělaného onemocnění, je minimálně pět procent. Zdá se, že častěji jde o pacienty s obezitou, starší 50 let, s hypertenzí atd. Máme ale i data ukazující, že post‑covidový syndrom mohou mít i mladí lidé bez komorbidit a sportovci. Paradoxní je, že někdy pacient, který měl jen lehkou formu COVID‑19, může mít daleko těžší post‑covidový syndrom než pacienti s těžším průběhem,“ uvedl doc. Koblížek.

Post‑covid a jeho projevy

Co je post‑covid: 2

• změny způsobené hypoxémií (zejména hypoxémií orgánů/tkání) při covidové pneumonii nebo ARDS,
• změny způsobené zánětlivou a koagulační fází akutního COVID‑19,
• změny způsobené zánětlivou a koagulační fází post‑akutního COVID‑19,
• změny po JIP péči, včetně nozokomiálních infekcí, iatrogenního postižení,
• post‑virové změny,
• postihuje celé tělo, nejvíce dolní dýchací cesty a plíce.

K projevům post‑covidu (po 3 měsících a déle) patří zejména:

• únava,
• obtíže s dýcháním (u 50 %),
• bolesti kloubů,
• bolesti hrudníku,
• bolesti hlavy,
• vypadávání vlasů a kožní změny,
• poruchy spánku,
• poruchy paměti a mentální postižení.

Na celém světě o tyto pacienty pečují lékaři různých odborností. Nejčastěji se jedná o praktické lékaře, pneumology, kardiology, ale v závislosti na různosti symptomů může jít i o gastroenterology, hematology, neurology a psychiatry. Nejosvědčenější je multidisciplinární model, kdy primárním lékařem je praktický lékař (PL), který spolupracuje s jednotlivými specialisty dle potřeb konkrétního pacienta. Britské doporučení pro primární péči říká: Věnuj se pacientovi, poslouchej, co říká, buď trpělivý, nemysli si, že si vymýšlí, a předepiš mu léky k redukci jeho symptomů.

Do péče pneumologa by se podle doc. Koblížka měl dostat každý pacient po hospitalizaci s pneumonií, ten, který pneumonii prodělal v ambulantní léčbě, a ten, kdo má obtíže ještě 12 týdnů po nemoci. Hledat tyto pacienty je pro plicní lékaře téměř nemožné, proto pneumologové spoléhají na PL. Svoji nezbytnou roli zde hraje i fyzioterapeut a rehabilitace. Struktura vyšetření by vždy měla zahrnovat nejpodstatnější symptomy (v tomto případě respirační) a podrobnou debatu s pacientem nad všemi ostatními obtížemi. V mnoha zemích, včetně ČR, se již pracuje na validovaném dotazníku, který by tento proces sjednotil a usnadnil.

Řádné vyšetření takového pacienta by pneumologovi mělo zabrat zhruba hodinu. Minimálně půl hodiny trvá debata lékaře s pacientem ve snaze zjistit co nejvíce. Jak doc. Koblížek upozornil, lidé se totiž často bojí říci pravdu. Někteří pacienti s post‑covidem mají stupňující se potíže ještě 11. nebo 12. týden po PCR diagnostice. Pro vyšetření je také potřebný RTG a často i CT hrudníku. Důležité jsou funkční testy (spirometrie, bodypletysmografie, difuze), zátěžová oxymetrie, EKG, odběry krve, moči a další vyšetření podle individuálních potřeb pacienta.

Na klasifikaci post‑covidového syndromu se pracuje

Klasifikace post‑covidového syndromu, vzhledem k jeho „novosti“, zatím neexistuje. Čeští lékaři nyní pracují na systému, v němž podle příznaků rozdělí pacienty do pěti jednotlivých kategorií (A, B, C, D, E) a podle toho budou následně postupovat. Základem je zjistit, zda pacient má pulmonální nebo extrapulmonální symptomy a známky postižení. Do skupiny A bude patřit pacient bez symptomů a známek postižení plic, který může být poslán zpět do primární péče, naopak pacienti skupiny D/E jsou ti, kteří mají velké obtíže a známky postižení.

Nezodpovězena zatím zůstává i otázka terapie post‑covidu, pro což zatím nejsou k dispozici ani žádné studie. V ČR v tuto chvíli vzniká návrh, podle něhož by k léčbě podle symptomů patřily například systémové steroidy, mukoaktivní léky, dlouhodobá ATB, inhalační léky, fyzioterapie, pravidelný pohyb, léky na kašel (antitusika, mukomodulační léky). Zdůrazněna je zde role rehabilitace a nezbytné je také vyloučení komorbidit (embolie, kardiomyopatie, kardiálních postižení, neurologických postižení, psychických změn atd).

Podle odborníků by se post‑covidové stavy měly řešit v tzv. post‑covidových centrech, která by měla fungovat minimálně v každé krajské nemocnici. Prognóza je ale zatím neznámá. Při pohledu do minulosti vidíme, že např. u SARS zmizela většina fibrózních změn do tří let a jen menší část nemocných měla změny ireverzibilní. Zatím tedy ani nevíme, zda a nakolik se v této fázi bude umírat, a neznáme ani preventivní opatření. Jak se odborníci ale již dnes shodují, to, že se člověk zbaví viru, ještě neznamená, že musí být vše v pořádku.

Výzvy kolem očkování

Na nejdiskutovanější otázky spojené s očkováním se ve své přednášce Systém očkování proti COVID‑19 v ČR v praxi PL zaměřil prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph.D. Jak uvedl, SARS‑CoV‑2 se v řadě případů chová benigně, je bezpříznakový, avšak to ještě nemusí nic znamenat. Data potvrzují, že zatímco symptomatičtí pacienti šířili onemocnění z 80 procent, asymptomatičtí z 60 procent, takže je zřejmé, že tato skupina nemůže být podceňována.

Jak připustil, otázek a praktických problémů spojených s očkováním není málo. K těm nejčastěji diskutovaným patří:

• skladování, ředění, dostatek materiálu pro očkování,
• účinnost očkování, nové mutace – současné mutace, které přicházejí, mohou snížit účinnost vakcín až o 30 procent,
• frekvence přeočkování, intervaly mezi první a druhou dávkou,
• imunita po prodělané infekci a očkování – dnes se doporučují tři měsíce,
• očkování u PL, systém, organizace,
• premedikace u alergiků,
• zařazování osob s handicapy ZTP/P,
• očkování pacientů po transplantaci,
• dostatek vakcíny,
• antikoagulační terapie – není kontraindikací,
• kontraindikace očkování – akutní infekční onemocnění, anafylaxe na předchozí komponentu vakcíny,
• odpovědnost za nežádoucí účinky – kontrakty firem s jednotlivými zeměmi byly podepsány tak, že odpovědnost za NÚ přechází na stát. V žádném případě tedy nebude na PL nebo subjektu, který očkuje.

Post‑covidový syndrom v ordinaci PL

Jak uvedl praktický lékař MUDr. Norbert Král, onemocnění COVID‑19 přináší do ordinací PL novou dimenzi práce. „Tato nemoc s velkou variabilitou přináší velkou pracovní i psychickou zátěž, na které se podepisuje řada stále se měnících nařízení, která musí lékař neustále sledovat a orientovat se v nich. Jestli v mé praxi COVID‑19 k něčemu přispěl, tak je to reorganizace praxe. Většina pacientů dnes chodí do ordinace po objednání a systém velmi dobře funguje,“ uvedl MUDr. Král s tím, že nyní PL žijí v očekávání očkování, které považují za prioritu a součást své práce. Jak uvedl, ve své ordinaci na Praze 4 má cca 1 850 pacientů, z toho zatím 120 covid pozitivních, 20 procent s post‑covidovými příznaky, jeden pacient zemřel, dva jsou ve velmi těžkém stavu.

„COVID‑19 není vždy ‚standardní‘ onemocnění s akutní fází, po které následuje zotavení nebo rehabilitace. Může to být cyklické onemocnění, jehož příznaky se týkají různých orgánových soustav s kolísavou závažností. Je zřejmé, že se jedná o multisystémové onemocnění, které se neomezuje pouze na kardiopulmonální systém. Post‑covidový syndrom je soubor příznaků, které přetrvávají nebo se vyvíjejí po 12 a více týdnech od vzniku onemocnění COVID‑19 a nejsou vysvětlitelné jinou příčinou,“ popsal. Jak doplnil, významnou roli zde hraje izolace, nedůvěra a samota. Jeden z pacientů s post‑covidovým syndromem jej označil slovy: „Je to lstivá a pochybná nemoc, protože vás nutí pochybovat o sobě a nutí lidi pochybovat o vás.“

Prevalence post‑covidovéhu syndromu se podle různých studií pohybuje nejčastěji mezi deseti a dvaceti procenty. Podle MUDr. Krále je často oprávněně kritizováno, že více než na pacienta se lékaři soustředí na pozitivní test. V každé populaci je řada pacientů, kteří prošli COVID‑19 a nebyli testováni. „Post‑covidový syndrom nemusí následovat jen po těžkém COVID‑19, ale často se objevuje i u mladších pacientů, kde ve dvou třetinách dominují ženy. Klasifikací je několik a je otázkou času, která se ustálí,“ uvedl MUDr. Král, podle něhož to ale neznamená, že každý pacient, který prošel intenzivní péčí, musí trpět post‑covidovým syndromem. Zkušenosti z ordinace ukazují, že řada pacientů s post‑covidem byla ve špatné kondici již před proděláním onemocnění. Roli zde hraje i značný stres, jemuž byli lidé za poslední rok vystaveni a který lze po prodělání COVID‑19 označit jako post‑traumatický stres.

Potřeba mezioborové spolupráce

„Myslím si, že většinu obtíží jsme schopni léčit v primární péči, jde spíše o symptomatickou léčbu s režimovými opatřeními. Nutné je vždy dávat pozor na symptomy, jako je dušnost a bolesti na hrudi, a myslet na respirační a kardiologické komplikace,“ popisuje s tím, že výborným vodítkem a pomocníkem, byť zatím jediným, jsou doporučené postupy České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP. V této obtížné době jsou právě obdobné doporučené postupy, které PL usnadňují se ve složité problematice orientovat, velmi potřebné.

Ačkoli dosud se PL zaměřovali zejména na starší, polymorbidní pacienty a pacienty všech stanovených rizikových skupin, nyní se dostávají do situace, kdy se stále častěji v ordinacích setkávají s mladšími pacienty, kteří se dosud s ničím neléčili, byli ve skvělé kondici, ale po prodělaném COVID‑19 mají řadu obtíží.

Z krátkého šetření v ordinacích českých PL obtížím v rámci post‑covidového syndromu dominuje zejména únava a dušnost, následuje nespavost, bolesti hlavy, kašel, poruchy čichu, úzkost, deprese, změny nálad, nesoustředěnost nebo neurologické potíže. Objevuje se i padání vlasů, bolesti kloubů a svalů, dyspepsie nebo poruchy paměti. Jak ale MUDr. Král upozorňuje, limitující je obtížná měřitelnost některých příznaků. „V této situaci není distanční medicína dostatečná, s pacientem po telefonu můžeme vyřešit spoustu problémů, ale v rámci post‑covidu je často osobní kontakt velmi důležitý, protože vidíme, že COVID‑19 je velmi polymorfní. U řady pacientů přitom nejde jen o post‑covidový syndrom, ale pozorujeme i zhoršení základního onemocnění. Typický je zde kolísavý charakter potíží,“ popisuje MUDr. Král, podle něhož je v současné situaci důležité vytvořit prostor pro komunikaci a kontrolu v ordinaci a spolupráci se specialisty.

Dnes je již zřejmé, že i když se velká část pacientů uzdraví sama, stále zůstává hodně těch, kteří potřebují odbornou pomoc. A to znamená přijmout existenci post‑covidového syndromu. „Pacientovi musíme naslouchat, akceptovat jím popisované skutečnosti a mít dostatek informačních zdrojů nejen pro lékaře, ale i pro pacienty,“ zdůraznil v závěru MUDr. Král.

Zájemci o zhlédnutí celého webináře si mohou vyžádat link a přístupové heslo na adrese info@angelini.cz.

Zdroj: MT