Nebivolol, lék s kardiometabolickými benefity

Betablokátory představují velice heterogenní skupinu antihypertenziv. Současné evropské guidelines pro léčbu vysokého krevního tlaku je doporučují zvážit v jakémkoli léčebném kroku, pokud pacienti splňují specifické indikace pro jejich užití. V posledních letech se zvyšuje preskripce vazodilatačních betablokátorů, jako je labetalol nebo nebivolol – ten má nejvyšší kardioselektivitu a kromě snížení krevního tlaku jsou u něj dokumentovány také kardiometabolické benefity.

Právě nebivololu bylo věnováno jedno z minisympozií společné dubnové virtuální konference Evropské společnosti pro hypertenzi a Mezinárodní společnosti pro hypertenzi (ESH‑ISH). Prof. Bryan Williams z University College v Londýně, první autor doporučení ESC/ESH pro léčbu hypertenze (Williams et al., Eur Heart J et J Hypertens 2018), připomněl, co tato doporučení konstatují: že hlavní třídy antihypertenziv, tedy inhibitory ACE, sartany, betablokátory, blokátory kalciových kanálů a diuretika (thiazidová a thiazidům podobná diuretika chlortalidon a indapamid) prokázaly efektivní snižování krevního tlaku (TK) a kardiovaskulárních (KV) příhod v randomizovaných kontrolovaných studiích, a tudíž jsou základem léčby hypertenze (úroveň důkazů IA). Dodal, že betablokátory, které inhibují α- a β-adrenoreceptory, mají řadu specifických a přídatných účinků a je nutné je považovat za velmi heterogenní skupinu.

Betablokátory lze rozdělit do tří generací: první způsobuje neselektivní β-adrenoreceptorovou blokádu a patří sem např. propranolol, zatímco druhá již kardioselektivní β1-adrenoreceptorovou blokádu – jejími zástupci jsou atenolol, metoprolol nebo bisoprolol. Třetí generace betablokátorů se vyznačuje vazodilatačními účinky. Carvedilol a labetalol tohoto účinku dosahují blokádou α-adrenoreceptoru, zatímco vazodilatační účinek nebivololu je zprostředkován převážně stimulací lokální tvorby oxidu dusnatého (NO) v endotelu cév.

Nedoceněné účinky β3-adrenoreceptorů

Prof. Williams podrobněji popsal kardiometabolickou relevanci β-adrenoreceptorů. β1-adrenoreceptor zvyšuje tepovou frekvenci, srdeční výdej a TK a potencuje uvolňování reninu. β2-adrenoreceptor působí na relaxaci hladké svaloviny a β3 aktivuje syntézu NO, lipolýzu a termogenezi a snižuje glykémii. „Účinky β3 jsou podle mého názoru trochu nedoceněné. Mají totiž potenciální benefity v kontextu kardiometabolických onemocnění,“ zdůraznil prof. Williams.

Nebivolol je racemátem dvou enantiomerů. Enantiomery jsou dvě látky, které mají stejný sumární vzorec i strukturní vzorec, prostorové uspořádání jejich molekuly jsou však zrcadlové obrazy a současně je nelze ztotožnit, jinými slovy mají se k sobě jako pravá a levá ruka, a označují se proto jako vzájemně enantiomorfní. D‑nebivolol je selektivní blokátor β1-adrenoreceptorů a L‑nebivolol je agonistou β3-adrenoreceptorů (zodpovědných za uvolňování NO a metabolické efekty). Jak tomu odpovídají účinky nebivololu na β-adrenoreceptory? Ze selektivní inhibice β1 plyne zpomalení srdečního rytmu a snížení srdečního výdeje, snížení uvolňování reninu a snížení TK. Nebivolol nemá účinky na β2-adrenoreceptory, a má tak neutrální vliv na respirační funkce. Selektivní stimulace β3-adrenoreceptorů, způsobená L‑nebivololem, podporuje vazodilataci, snižuje arteriální tuhost a současně má příznivé metabolické účinky na glykémii.

Doporučení ESC/ESH z roku 2018 radí zvážit betablokátory v jakémkoli léčebném kroku, pokud pacient naplňuje specifické indikace pro jejich užití – má srdeční selhání, anginu pectoris, fibrilaci síní nebo je po akutním infarktu myokardu. Betablokátory mohou dostat také mladší ženy, které jsou těhotné nebo těhotenství plánují. Doporučení také konstatují, že v posledních letech se zvyšuje preskripce vazodilatačních betablokátorů, jako je labetalol, nebivolol, celiprolol nebo carvedilol. „Studie s nebivololem ukázaly, že má mnohem příznivější efekty na centrální krevní tlak, tuhost aorty nebo na endoteliální dysfunkci. Nemá současně nežádoucí účinky na vznik nového diabetu a má příznivější profil nežádoucích účinků než klasické betablokátory,“ shrnul prof. Williams.

NO – unikátní rys

Jak uvedl prof. Reinhold Kreutz z Oddělení klinické farmakologie a toxikologie Charité‑University Medicine v Berlíně, u betablokátorů jako u heterogenní skupiny léků není zcela objasněno, jakými mechanismy se vlastně podílejí na dlouhodobém snižování TK. Jde o komplexní účinky, přičemž hlavní roli hraje blokáda β-adrenergních receptorů v sympatickém nervovém systému. U nebivololu se, jak už bylo uvedeno, ještě uplatňuje vliv na signální systém NO‑sGC‑cGMP (Infante et al., Angiology 2021). Oxid dusnatý (NO) je tkáňový hormon, který se v organismu tvoří z L‑argininu a z kyslíku za přítomnosti řady enzymů. Má komplexní vazodilatační, antioxidační a protizánětlivé účinky. Hypotéza o vazodilatačním působení nebivololu díky stimulaci NO je podpořena výsledky práce u osob se selháním autonomního nervového systému a s hypertenzí vleže, kde podávání nebivololu vedlo na rozdíl od metoprololu ke snížení TK nezávisle na blokádě β1-receptorů (Okamoto et al., Hypertension 2014). Přesný mechanismus stimulace tvorby NO nebivololem v lidských endoteliálních buňkách není do detailu objasněn. Nebivolol také evokuje relaxaci lidských koronárních mikroarterií (Dessy et al., Circulation 2005). Tato relaxace přitom není mediována blokádou β1- nebo β2-receptorů. Podle prof. Kreutze je zjištěno i to, že nebivolol dokáže, na rozdíl od atenololu, zvrátit endoteliální dysfunkci u hypertoniků (Tzemos et al., Circulation 2001). Stauffer et al. (J Am Heart Assoc 2017) se snažili zkoumat efekt betablokátorů na tkáňový aktivátor plazminogenu (t‑PA), resp. jeho uvolňování v cévách. Pacienti byli léčeni tři měsíce nebivololem, metoprololem nebo placebem, přičemž u nebivololu bylo zjištěno signifikantně nejvyšší zvýšení t‑PA, které mělo antitrombotické účinky (uvolnění t‑PA bylo měřeno jako odpověď na intraarteriální infuzi bradykininu do cév předloktí).

Důkazy o metabolickém benefitu nebivololu ale přicházejí i z reálné klinické praxe. Například observační, prospektivní, otevřená studie YESTONO (Schmidt et al., Clin Drug Invest 2007) sledovala účinky nebivololu u více než 2 800 pacientů s diabetem 2. typu a hypertenzí. Nebivolol byl přidán ke stávající léčbě inhibitory ACE nebo sartany, případně jiné monoterapii. Pacienti, jejichž průměrný věk byl 62 a jejich BMI bylo 29 kg/m2, byli sledováni nejméně 12 týdnů. Ukázalo se, že kombinační léčba s nebivololem měla příznivý vliv na metabolické parametry, jako je úbytek hmotnosti, snížení glykémie nebo lipidogramu včetně koncentrací triglyceridů. „Významně se také snížil počet pacientů s mikroalbuminurií. Studie tedy v takzvaném real‑world nastavení ukazuje na potenciální kardiometabolické a nefroprotektivní účinky nebivololu,“ uzavřel prof. Kreutz.

Optimální pacient pro nebivolol

Třetí řečník, prof. Athanasios J. Manolis z Asklepion General Hospital v Athénách, popsal kazuistiku pacienta reprezentujícího jednu skupinu nemocných, kteří mohou profitovat z léčby nebivololem. Jedná se o 68letého muže, který při návštěvě ordinace udává hypertenzi naměřenou v domácích podmínkách, a to navzdory několik týdnů trvající monoterapii olmesartanem v dávce 20 mg. V osobní anamnéze má muž dlouhodobou hypertenzi, CHOPN, diabetes 2. typu, nyní dobře kompenzovaný, a dyslipidémii dobře kontrolovanou statiny. Je to bývalý kuřák. Vyšetření v ordinaci ukázalo TK 146/92 mm Hg, tepovou frekvenci 85/min, EKG křivka byla v normě. Laboratorní vyšetření bylo v normě: urea 50 mg/dl (8,3 mmol/l), kreatinin 1,1 mg/dl (88 μmol/l), glykovaný hemoglobin 6,3 % (45 mmol/mol), LDL cholesterol 95 mg/dl (2,4 mmol/l). „Protože se jedná o diabetika s dlouhodobou hypertenzí, provedli jsme ještě další vyšetření k vyloučení HMOD, tedy hypertenzí mediovaného orgánového postižení,“ konstatoval prof. Manolis nad vyšetřením mikroalbuminurie a echokardiografií. I tyto výsledky byly v normě.

Systolický TK u tohoto diabetika s hypertenzí ve věkové skupině 65 až 79 let by se měl dle platných doporučení dostat pod 140 mm Hg, a pokud toleruje, tak i pod 130 mm Hg. Bylo tedy zřejmé, že bude zapotřebí přidat antihypertenzivum do kombinace. Které zvolit? Inhibitor ACE není vhodný do kombinace se sartanem a vzhledem ke komorbiditě diabetu není vhodné ani diuretikum. „Mohl by připadat v úvahu dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů nebo betablokátor. Vzhledem k tomu, jakou tepovou frekvenci a další přidružená onemocnění pacient má, bych volil betablokátor,“ uvedl prof. Manolis a poukázal na fakt, že mezi faktory, které ovlivňují riziko KV příhod u hypertoniků, patří i tepová frekvence vyšší než 80 tepů za minutu.

Jak efektivní je podle studií kombinace betablokátoru se sartanem? Jedna z velkých prací, zahrnující více než 4 000 pacientů (Giles et al., Lancet 2014), hodnotila účinnost a bezpečnost nebivololu ve fixní kombinaci s valsartanem u osob s arteriální hypertenzí. Výsledky léčby byly sledovány pomocí ambulantního měření TK a ukázalo se, že kombinace valsartanu s nebivololem velmi účinně snižovala systolický i diastolický TK. Z dat z reálné klinické praxe lze zmínit studii BENEFIT KOREA (Shin, Manolis et al., J Hypertension 2019), zahrnující více než 3 500 pacientů. Nebivolol samotný i v kombinaci s blokátorem RAAS nebo blokátorem kalciových kanálů významně snížil TK ve 12. a 24. týdnu sledování.

„Náš pacient má CHOPN, proto bychom měli využít toho, že nebivolol má vůbec nejvyšší kardioselektivitu mezi betablokátory. A protože jde o diabetika, je důležité všímat si i vlivu na diabetes,“ pokračoval prof. Manolis a dodal, že nebivolol zlepšuje koncentrace inzulinu a HOMA index, např. ve srovnání s metoprololem, jak ukázala 24 týdnů trvající randomizovaná a placebem kontrolovaná studie (Celik et al, J Hypertens 2006).

Dalším aspektem, který zasahuje do volby optimálního antihypertenziva, je profil nežádoucích účinků a snášenlivost léčby – je známo, že problémy s dosahováním kompenzace TK jdou do velké míry na vrub zhoršené adherenci pacientů. Pacienti přitom nejčastěji špatně adherují k léčbě kvůli nežádoucím účinkům antihypertenziv (Ambrosioni et al., J Hypertens 2000). Jedním z hlavních nežádoucích účinků betablokátorů jsou sexuální dysfunkce. Jak ale zdůraznil prof. Manolis, nebivolol má indiferentní efekt na sexuální funkce pacientů (Doumas et al., Asian J Androl 2006). V roce 2018 došlo k úpravě SPC nebivololu na evropské úrovni – bylo konstatováno, že nebivolol nemá žádný škodlivý účinek na erektilní funkce, a to dle preklinických a klinických studií u pacientů s hypertenzí. V roce 2020 navíc byla publikována aktualizace stanoviska týkajícího se antihypertenzní léčby a erektilní dysfunkce (Vigiimaa, Manolis et al., J Hypertens 2020), v němž se uvádí, že nebivolol má příznivé metabolické účinky, neboť zlepšuje inzulinovou rezistenci, a současně nemá nepříznivé účinky na lipidový profil pacienta. Navíc zlepšuje endoteliální funkce a snižuje arteriální tuhost, především díky stimulaci uvolňování endoteliálního NO. Ve stejnou dobu tak brání erektilní dysfunkci, obtěžujícímu nežádoucímu účinku betablokátorů.

Zdroj: MT