ASA – neopouštěj staré věci pro nové…

Antitrombotická léčba patřila ke stěžejním tématům letošního XXIX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti, který se konal od 9. do 21. května 2021. Na to, jakou roli v této léčbě hraje i dnes po desetiletí používaná a osvědčená kyselina acetylsalicylová, se zaměřili účastníci odborného sympozia podpořeného společností PRO.MED.CS Praha a. s.

Téma, které se zabývá jedním z nejstarších antitrombotických léčiv, tedy kyselinou acetylsalicylovou (ASA), není sice nové, je však velmi důležité a přináší stále další poznatky a odpovědi na otázky, které se vynořují. Co vše je nového ve světě ASA, ve své přednášce přehledně shrnul prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK. Jak uvedl, ASA je velmi zajímavý lék, který je současně proléčivem i účinnou látkou. Na rozdíl od řady jiných proléčiv má tu vlastnost, že ASA a její metabolit kyselina salicylová (SA) mají zcela odlišný efekt. Zatímco ASA je specifická tím, že umožňuje acetylaci řady proteinů, zejména enzymů, má protidestičkový efekt, potencuje fibrinolýzu a inhibuje koagulační faktory, SA zasahuje do transkripce genů a exprese řady enzymů nebo signálních proteinů a je zodpovědná za většinu protizánětlivého efektu, kontrolu proliferace nádorů a metabolických pochodů.

ASA sama o sobě má velmi zajímavé působení, u řady aktivit však není jasný klinický význam:

• acetyluje koagulační faktory, a tedy inhibuje koagulaci,
• acetyluje fibrinogen, čímž potencuje trombolýzu,
• acetyluje P‑selectin, čímž snižuje aktivitu tkáňového faktoru,
• acetyluje řadu enzymů (COX‑1, COX‑2, CDK),
• acetyluje proteiny plazmy (hemoglobin, albumin).

Oproti tomu SA nepůsobí acetylací, ale dominantní je efekt na úrovni genomu:

• inhibuje řadu enzymů zánětu/reparace (IkB kinázy, COX‑2),
• inhibuje metabolické enzymy a kontroluje metabolismus,
• inhibuje enzymy buněčné proliferace – i nádorové (CDK – kontrola dělení buněk).

ASA – starý pes, který umí nové kousky?

Díky tomu, že v nižších dávkách je dostatečná koncentrace ASA jen v portálním oběhu, je mechanismus ireverzibilní acetylace COX omezen jen na trombocyty. Ve vysokých dávkách se farmakodynamické působení uplatní též v systémovém řečišti a ve tkáních.

Vzhledem k tomu, že ASA je slabou hydrofilní kyselinou, která se vstřebává pouze v nedisociované formě, absorpce ASA probíhá při kyselém pH (pod 3,5). Aplikace inhibitorů protonové pumpy či užití enterosolventní formy výrazně snižuje efekt ASA.

„K mýtům o ASA patří, že její protidestičkový efekt přetrvává týden. Pravdou je, že k tomu, aby došlo k inhibici hemostázy, potřebujeme vyřadit z funkce nejméně 60 procent trombocytů, takže při obnově cca 20 procent destiček denně přetrvává plný účinek ASA pouze dva dny. Je tedy zcela zbytečné vysazovat ASA týden před případným zákrokem, přítomnost 40–60 procent funkčních trombocytů je k zajištění primární hemostázy dostatečná při dvou či třech dnech vysazení,“ vysvětlil prof. Bultas.

Indikace ASA je dobře známa:

• analgetická, antiflogistická a antipyretická léčba,
• v sekundární prevenci enterotrombotických příhod: akutní forma (např. STEMI, CMP, TIA), chronické formy (IM, AP, ICHDK),
• v primární prevenci aterotrombotických příhod,
• prevence trombóz chlopenních náhrad a TAVI,
• prevence recidivy TEN u neprovokovaných trombóz (po ukončení 12měsíční antikoagulační léčby),
• prevence preeklampsie a eklampsie,
• chemoprofylaxe v onkologii (zejména u adenokarcinomu tlustého střeva).

„Dlouho jsme si mysleli, že ASA, nebo protidestičková léčba vůbec, má při aktivaci hemostázy v žilním řečišti zanedbatelnou úlohu. Zdá se, že jsme se mýlili. Studie WARFASA sledovala riziko recidivy trombózy u pacientů, kteří měli neprovokovanou tromboembolickou nemoc (TEN) s dokončenou 12měsíční antikoagulační léčbou s extenzí léčby ASA 100 mg na další dva roky. Zjistilo se, že došlo ke snížení rekurence TEN o 42 procent s NNT = 22, tedy na každých 22 léčených se předešlo jedné TE příhodě. Riziko významného krvácení se přitom nezvýšilo (HR = 0,98; 95% CI 0,24–3,96),“ uvedl prof. Bultas.

Srovnání efektu antitrombotik v extenzi léčby nad 12 měsíců po TEN ukazuje, že efekt např. přímých antikoagulancií (apixabanu, dabigatranu) nebo warfarinu je podstatně větší, nicméně profylaktický účinek ASA je stále významný. Zvláště pak vezmeme‑li v úvahu náklady na léčbu, které např. u NOAC činí 30–60 Kč na den, u warfarinu 2–5 Kč na den a v případě ASA necelou korunu denně. Při NNT = 22 jsou tedy v případě ASA náklady na prevenci jedné příhody pod 10 000 Kč. ASA se v posledních letech také používá v prevenci preeklampsie, která postihuje dvě až osm procent těhotenství a významně zvyšuje mortalitu gravidních i plodu. Jak prof. Bultas vysvětlil, hypertenze či proteinurie v graviditě zásadně zvyšují riziko preeklampsie a profylaktická léčba ASA v nízkých dávkách významně zlepšuje prognózu rizikové populace. Podávání ASA (100–150 mg/den) při hypertenzi v graviditě doporučují guidelines ESC na úrovni evidence IA od 12. týdne až do konce těhotenství.

Význam ASA v prevenci preeklampsie u hypertenze v graviditě potvrdila například randomizovaná klinická studie ASPRE (n = 2 700 gravidních), kde rizikové ženy od 11. týdne užívaly ASA 150 mg/den nebo placebo. Při užívání ASA kleslo riziko preeklampsie z 4,3 procenta (u placeba) na 1,6 procenta, tedy o více než 60 procent.

Důkazy dnes také máme pro efekt ASA v onkologické chemoprofylaxi (pouze při dlouhodobé, minimálně desetileté profylaxi). Zdá se, že na efektu se podílí jak ASA, pravděpodobně acetylací COX‑2 a snížením syntézy prostanoidů a lipoxinů, ale i acetylací dalších enzymů (TNF) či proteinů, tak i SA, která inhibuje genový přenos. Výsledkem je snížení produkce proliferačně aktivních cytokinů.

Výskyt různých typů karcinomu při léčbě ASA sledovala velká metaanalýza Cochranova institutu zahrnující 71 studií s více než 120 000 pacienty (polovina s kolorektálním karcinomem), která sledovala incidenci karcinomů a krvácení. Data ukázala významný pokles rizika kolorektálního karcinomu (–28 %) a karcinomu prsu (–31 %), přičemž výrazné krvácení signifikantně nevzrostlo. Další metaanalýza (n = 14 000) ukázala, že mortalita pacientů s karcinomem trávicího traktu užívajících ASA byla snížena zhruba na polovinu (www.bjcancer.com, doi: 10.1038/bjc.2016.425).

„ASA v nádorové profylaxi figuruje i v doporučených postupech, které konstatují přínos dlouhodobé chemoprofylaxe ASA na incidenci, diseminaci a délku přežití pacientů s kolorektálním karcinomem. Samostatné podávání ASA v rámci onkologické indikace není indikováno plošně, je však dalším benefitem při aplikaci ASA v prevenci příhod aterotrombotických. Pouze u Lynchova syndromu (vrozená adenomatóza kolon) je ASA indikována samostatně,“ uvedl prof. Bultas.

„Vezmeme‑li v úvahu výskyt klinicky významného krvácení, snížení KV příhod, snížení rizika různých typů karcinomu, čistý celkový klinický benefit ASA je zhruba o 20 procent nižší, protinádorový efekt se na výsledném benefitu podílí zhruba z jedné třetiny, přičemž léčba musí být trvat minimálně 10 let. Na výsledném klinickém přínosu ASA v indikaci kardiovaskulární se podílí jak snížení výskytu příhod aterotrombotických, tak efekt na snížení příhod onkologických,“ uzavřel prof. Bultas.

ASA v primární prevenci: nikdy, nebo někdy ano?

Jak v úvodu své přednášky předeslal prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha, prevence trombózy a současně zabránění nadměrnému krvácení jsou dva úkoly, které se lékaři snaží sladit a které v kontextu prevence cévních příhod a zlepšení KV prognózy určitě nejsou snadným úkolem. Hledá se proto tzv. zlatá střední cesta s využitím širokých možností antitrombotických strategií.

Protidestičková léčba má různá úskalí. Liší se nejen pacienti (primární prevence, sekundární prevence, speciální populace diabetiků, starší nemocní atd.), ale i situace jejího podávání (akutní stavy, chronická léčba, před revaskularizací a po ní, kardio‑ a cerebrovaskulární příhody, periferní ateroskleróza). Jedna pacientská skupina se v čase může nacházet v naprosto odlišných situacích, na něž je pak třeba i odlišně reagovat. Do tohoto složitého schématu navíc vstupuje široké spektrum protidestičkových látek, od nejstarší protidestičkové intervence ASA, přes inhibitory P2Y12, inhibitory trombinových receptorů až po inhibitory syntézy tromboxanu nebo inhibitory PDE.

I po sto letech používání ASA jsou různé názory na to, jak v antitrombotické léčbě za použití ASA přesně postupovat. „Otázka postavení ASA v primární prevenci je stále otevřeným a diskutovaným tématem. Oproti tomu v sekundární prevenci je benefit ASA nesporný a pokrývá celé spektrum sledovaných KV cílů. Výzkum, který jednoznačně ASA podporuje a zcela jednoznačně ji zařadil do kontextu sekundární prevence, běží dlouhá desetiletí. S přibýváním dat se dynamicky vyvíjí i postavení ASA v kontextu primární prevence, kde doporučení z dřívější doby byla benevolentnější, ta recentnější jsou již striktní. Navíc některá nová data ukazují, jak ASA vnímat v 21. století v kontextu všech dalších intervencí a strategií, které v KV oblasti dnes používáme,“ uvedl prof. Vrablík.

Velká metaanalýza šesti antitrombotických studií (n = 95 000; Lancet 2009;373:1849–1850) poprvé celkem jednoznačně ukázala, že při používání ASA dochází ke snížení rizika cévních příhod i v primární prevenci, avšak za cenu zvýšení rizika krvácivých komplikací, takže čistý benefit byl nulový. I když se původně zdálo, že např. u diabetiků ASA benefit nepřináší, následné analýzy ukázaly, že diabetici, kteří jsou v kontextu primární prevence léčeni statinem, jenž reguluje jejich vystupňovanou prozánětlivou odpověď, mají větší benefit z podávání ASA než ti, kteří statiny neužívají. Důvodem je zřejmě to, že ASA sama o sobě není schopna velmi výrazně zvýšenou prozánětlivou a prooxidační aktivitu ovlivnit dostatečně.

To, co lékaře nejvíce trápí při zvažování, zda podávat ASA v kontextu primární prevence, či nikoli, je vždy ji provázející riziko krvácivých komplikací. Riziko aterosklerózy a riziko krvácivých komplikací se velice překrývají. Jak prof. Vrablík upozornil, důležité je si uvědomit, že kromě věku všechny ostatní významné důležité regulátory ischemického/ hemoragického rizika (pohlaví, přítomnost diabetu, kouření, přítomnost hypertenze či dyslipidémie) jsou vždy výraznější pro riziko ischemické.

Tam, kde je riziko ischemických komplikací dramaticky vysoké (což je zejména v sekundární prevenci), je využití ASA jednoznačné, pakliže jsme na opačném konci spektra, pravděpodobně takovouto léčbu zvažovat nebudeme. Poslední studie se ale zabývaly vyváženým poměrem, tedy takovým, který by ukázal, jakým směrem se vydat a zda používat antitrombotickou strategii založenou na ASA v populacích, u nichž budeme mezi těmito dvěma jednoznačnými póly.

Poslední doporučené postupy ESC z roku 2016 vycházející z tehdy dostupných dat (prevence KV u diabetiků bez anamnézy aterosklerotických cévních příhod) jsou jednoznačné a antitrombotickou léčbu ASA nedoporučují. Letos by měly být aktualizovány o nové poznatky.

V posledních třech letech bylo totiž publikováno mnoho nového. Základem jsou tři studie (ASPREE, ARRIVE, ASCEND), které si kladly otázku postavení ASA v primární prevenci u různých populačních skupin. Zařazena byla populace (v průměrném věku 74, 64 a 65 let a jednalo se o zdravou starší populaci, populaci ve středním KV riziku a o diabetiky), u níž je předpokladem, že případné podávání ASA bude mít možnost se projevit. Efekt ASA, až na studii ASCEND, zcela patrný nebyl. Všechny tři studie skončily neutrálně nebo překvapivě v neprospěch podávání ASA v primární prevenci, a to kvůli zvýšenému riziku krvácivých komplikací. „I autoři sami ale predikovali určité množství cévních příhod, které budou pozorovat, ale ani tato predikce nevyšla. Posuzovat účinnost ASA přidávané k běžnému spektru farmakoterapeutických intervencí v daných populacích bylo mnohem obtížnější. Počet predikovaných příhod byl někde i dvojnásobný proti těm, které se skutečně udály. Je tedy otázka, zda umíme vybrat v rámci populací, které byly sledovány, ty, které budou mít z léčby ASA skutečný profit. Já jsem přesvědčen, že jsme, ale zřejmě budeme muset být ještě individuálnější a detailnější v určování, komu budeme ASA jako antitrombotickou strategii v primární prevenci nabízet,“ domnívá se prof. Vrablík.

Dobrým vodítkem by podle něho mohl být nález aterosklerózy zobrazovacími metodami, zejména aterosklerózy, která může mít charakteristiky vulnerabilních aterosklerotických lézí. „Můžeme určitě říci, že právě nález subklinické, ale třeba již pokročilé aterosklerózy může být dobrým vodítkem pro indikaci ASA, což některé z doporučených postupů připouštějí. Poslední guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi připouštějí, že vysoce a velmi vysoce rizikoví pacienti s hypertenzí mohou být kandidáty protidestičkové léčby v individuálním uspořádání,“ dodává.

„Antiagregační léčba je zcela jistě zásadní součástí preventivních opatření KV onemocnění v sekundární prevenci. S tím, že ASA je stále zlatým standardem, lze jen souhlasit, nicméně v kontextu primární prevence ji stále nebudeme považovat za univerzální postup, který bychom mohli indikovat paušálně všem. Na druhé straně se domnívám, že data, která máme k dispozici, neodsuzují ASA jednoznačně k nepoužití, je‑li pacient v tzv. primární prevenci, protože nakonec primární a sekundární prevence bývají někdy odděleny jen několika vteřinami, kdy dochází ke koncové aterotrombotické komplikaci. Je tedy možné se domnívat, že někteří pacienti v kontextu primární prevence mohou mít větší profit ze snížení vysokého ischemického rizika oproti riziku krvácivých komplikací. Individuální použití ASA po zhodnocení přínosu a benefitu má tedy své místo i v kontextu primární prevence,“ uzavřel prof. Vrablík.

ASA v sekundární prevenci po AKS: vždy, nebo téměř vždy?

Jak v úvodu své přednášky připomněl prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., z Kardiocentra Nemocnice Na Homolce v Praze, ASA je ireverzibilním blokátorem cyklooxygenázy a tím snižuje syntézu tromboxanu. Tento mechanismus se zcela zásadně podílí na inhibici aktivace krevních destiček.

Přestože ASA používáme v léčbě od roku 1896, teprve v 60. a 70. letech 20. století se začínají objevovat první práce, které ukazují právě na její antiagregační působení. Následná data naznačují, že ASA může mít také účinek u nemocných s výrazným aterotrombotickým postižením, tedy u pacientů s akutním IM.

Jednou z prvních prací demonstrujících příznivý efekt ASA u nemocných po IM je randomizovaná, placebem kontrolovaná studie z roku 1974, v níž ve skupině pacientů, kterým byla ASA podána po IM, byla ve srovnání s placebovou větví zaznamenána nižší mortalita. Nicméně rozdíl v této studii nebyl statisticky významný. Studie také ukázala další zajímavé výsledky, např. že příznivý účinek ASA je výraznější, je‑li ASA podána do šesti týdnů od IM (oproti pozdějšímu podání). Autoři tehdy konstatovali, že je urgentní potřeba dalších studií pro zjištění, zda je pozorovaný účinek reálný, nebo pouze náhodný. Další práce následovaly v 70. a 80. letech, a pokud se týká účinku ASA na KV příhody, všechna klinická hodnocení potvrdila trend nižšího rizika KV příhody v souvislosti s podáním ASA. Nicméně jen v jedné větší studii šlo o rozdíl statisticky významný. K podobným závěrům dospěli i lékaři při sledování úmrtí ze všech koronárních příčin.

Až v roce 1983 byla publikována zřejmě první práce naznačující, že ASA může zlepšovat prognózu i statisticky významně. U nemocných s nestabilní anginou pectoris bylo podáváním ASA významně (o 51 %) sníženo riziko kombinovaného cílového ukazatele zahrnujícího IM a celkovou mortalitu.

Zcela přelomovou prací, která definitivně rozhodla o postavení ASA u nemocných po IM, byla studie ISIS‑2 s více než 17 000 pacienty s akutním IM. Ve studii bylo testováno působení ASA a streptokinázy. ASA významně snížila riziko úmrtí z KV příčin (o 23 %, p < 0,01) a významně snížila i celkovou mortalitu (o 28 %, p < 0,01). ASA snižovala riziko cílových ischemických ukazatelů bez ohledu na to, jak dlouho od IM byla podána v průběhu prvních 24 hodin, zatímco při podávání streptokinázy byl účinek nejvýraznější v prvních hodinách po IM.

Později se postavením ASA u pacientů s IM zabývalo několik metaanalýz. Metaanalýza z roku 2002 se zaměřila na působení ASA v akutní fázi po IM (první měsíc po IM), kde ASA snižovala riziko KV příhod o 30 procent (riziko reinfarktu –60 %, riziko CMP –50 %, riziko úmrtí z KV příčin a celková mortalita –20 %). I v dlouhodobé léčbě po IM vedla ASA ke snížení rizika KV příhody o čtvrtinu (riziko reinfarktu a CMP cca –40 %, riziko úmrtí z KV příčin –18 %, celková mortalita –12 %).

„Na základě těchto výsledků se ASA stala základem protidestičkové a antitrombotické léčby, kterou dodnes používáme u nemocných s AKS. Stala se základem léčby i přesto, že byla testována ve studiích v 70. a 80. letech minulého století, v době před zavedením všech moderních intervencí dnes používaných k léčbě IM. Navíc evidence o účinnosti je založena i na studiích, které z dnešního pohledu zdaleka nesplňují všechny požadavky, které na klinická hodnocení klademe. Přesto je dnes ASA základním kamenem antitrombotické léčby po IM,“ zdůraznil prof. Ošťádal.

Dokládají to i současná doporučení antitrombotické léčby AKS (2017), kde ASA figuruje v léčbě všech skupin nemocných ve všech léčebných strategiích. Podle těchto doporučení by ASA měla být podávána dlouhodobě všem nemocným s AKS (v zahajovací dávce 150–300 mg p.o. nebo 75–250 mg i.v., v udržovací dávce 75–100 mg p.o. denně).

Od roku 2017 však bylo publikováno několik nových studií, které testovaly vynechání ASA ve specifických situacích po AKS. Jednalo se o srovnání nové strategie, která znamenala ukončení duální antiagregace po jednom až třech měsících a následovala jen léčba inhibitorem P2Y12. Tři ze čtyř studií ukázaly, že po ukončení duální antiagregace po 1.–3. měsíci léčby dojde ke snížení rizika krvácení, zatímco riziko KV příhod je srovnatelné. Výsledky studií nebyly jednotné, nicméně v zásadě ukázaly, že vysazení ASA ze schématu léčby je spojeno se snížením rizika krvácení, přičemž KV příhod bylo srovnatelně. Je však třeba zmínit, že žádná ze zmíněných studií nebyla primárně koncipována k hodnocení rizika ischemických KV příhod.

Nicméně tyto výsledky ovlivnily nová doporučení ESC pro NSTE AKS a antitrombotické léčby (2020). Podle nich i nyní zůstává základem léčby duální antiagregace zahrnující ASA na 12 měsíců, v případě nízkého ischemického rizika však lze uvažovat i o zkrácené, jen tříměsícní léčbě duální antiagregací s ASA a pak pokračovat pouze inhibitorem P2Y12, dlouhodobá léčba počítá s používáním ASA. U pacientů s vysokým rizikem krvácení lze uvažovat o tříměsíční duální antiagregaci s ASA a pak dlouhodobě pokračovat pouze s ASA. U pacientů s velmi vysokým rizikem krvácení je možné zvážit pouze měsíční podávání duální antiagregační léčby s ASA a pak pokračovat s clopidogrelem.

Nová jsou i doporučení pro nemocné s AKS a fibrilací síní, kde základem léčby zůstává trojitá léčba zahrnující perorální antikoagulans a duální antiagregaci, ale doba podávání je max. jeden týden. Po této léčbě se pokračuje v duální terapii zahrnující perorální antikoagulans a jeden protidestičkový lék, kterým může být ASA. U nemocných s vysokým rizikem krvácení je doporučena dvojitá léčba na šest měsíců a u nemocných s vysokým ischemickým rizikem se doporučuje zvážit pokračování v trojité léčbě, tedy opět s ASA, po dobu jednoho měsíce a dále do jednoho roku pokračovat s dvojitou léčbou, kde může ASA opět figurovat.

„Z uvedeného je zřejmé, že ASA je stále základním antiagregačním lékem, používaným v léčbě AKS a v sekundární prevenci po AKS. Můžeme tedy říci, že ASA u akutního koronárního syndromu používáme v akutní fázi vždy a v dlouhodobé léčbě po AKS téměř vždy,“ uzavřel prof. Ošťádal.

Zdroj: MT