Pacienti s dědičnými aortopatiemi vyžadují multioborovou péči

V současné době máme přitom k dispozici moderní možnosti genetické diagnostiky a chirurgické léčby, díky nimž jsme schopni prognózu pacientů zásadně zlepšit,“ konstatovala na nedávném virtuálním kongresu České kardiologické společnosti MUDr. Daniela Žáková, vedoucí lékařka kardiologické ambulance Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno.

Geneticky podmíněné aortopatie postihují asi jedno procento populace. Obvykle se jedná o autozomálně dominantní dědičná onemocnění, která lze rozdělit do dvou základních skupin – na syndromová, kdy je postižen nejen kardiovaskulární systém, ale i ostatní orgány (např. muskuloskeletální, kraniofaciální, oční, plicní, kožní projevy), a nesyndromová, která se manifestují pouze kardiovaskulárně, tudíž mohou být diagnostikována až v pozdějším věku. První skupina čítá celou řadu klasických syndromů, jako jsou Marfanův, Loeysův– Dietzův, Turnerův nebo Ehlersův–Danlosův syndrom typu IV (vaskulární) aj., do druhé se pak řadí familiární hrudní aneurysmata, sporadická aneurysmata nebo aortopatie spojené s bikuspidální aortální chlopní.

„Prognóza takto nemocných je velmi závažná, neboť dochází k progredující dilataci aorty a již v mladém věku k její disekci, která je mnohdy první známkou onemocnění a může způsobit i úmrtí,“ vysvětlila MUDr. Žáková. Jak vyplývá z rozsáhlého registru GenTAC s bezmála 2 000 pacienty s geneticky podmíněnými aortopatiemi, disekce aorty byla zaznamenána u 31 z nich, přičemž zhruba v 60 procentech případů šlo o nemocné s Marfanovým syndromem. Ti jsou touto komplikací ohroženi 6násobně více než jedinci s ostatními aortálními syndromy, a dokonce 200násobně více v porovnání se zdravou populací. „Z registru taktéž vyplynulo, že většina disekcí vzniká i při menším průměru aorty, než jsou indikační kritéria k operaci – ta splňovalo pouze 13 procent sledovaného souboru. Důležitým poznatkem je, že riziko disekce aorty přetrvává i po profylaktickém kardiochirurgickém výkonu,“ dodala s odkazem na práci Weinsafta et al., publikovanou v JACC 2016.

Typické projevy aortálních syndromů

Jak dále podotkla MUDr. Žáková, nejčastěji geneticky podmíněnou aortopatii představuje Marfanův syndrom (MFS) s prevalencí 1 : 3 000–5 000 osob, jehož podstatou je mutace genu pro glykoprotein extracelulární matrix fibrilin 1 (FBN1). Medián věku v době stanovení diagnózy MFS činí 38,5 roku (cca polovina diagnostikována až v dospělosti), přičemž musejí být splněna revidovaná ghentská diagnostická kritéria z roku 2010 (viz tabulku 1).

Ta se opírají o kombinaci rodinné zátěže, kardiovaskulárních nebo očních projevů a systémového skóre, které zahrnuje muskuloskeletální, faciální, plicní a další patologie (viz tabulku 2).

Relativně novou nozologickou jednotkou je Loyesův–Dietzův syndrom (LDS), jenž byl popsán teprve v roce 2005. „Část fenotypových znaků se překrývá s MFS, nicméně pacienti s LDS nemívají tak vysoký vzrůst a disproporcionalitu horní a dolní části těla. Typické jsou pro ně hlavně rozštěpy uvuly nebo patra a hypertelorismus. Bohužel u pacientů s LDS může dojít k rychlé a výrazné progresi průměru aorty, jsou ve vysokém riziku disekce a umírají v průměrném věku 26 let,“ upřesnila MUDr. Žáková a dodala, že existuje šest genetických podtypů LDS, vždy s mutacemi na úrovni kaskády transformujícího růstového faktoru beta (TGFβ).

Co se týká Turnerova syndromu, který postihuje jednu z 2 500 žen a jenž je zpravidla způsoben monozomií chromozomu X, charakteristický je pro něj mj. nízký vzrůst, ovariální dysgeneze, pterygium colli, štítovitý hrudník a nezřídka i kardiovaskulární postižení včetně hypertenze, disekce aorty a vrozených srdečních vad (25 procent má bikuspidální aortální chlopeň, 10 procent koarktaci aorty). „Opravdu stěžejní je u pacientek s Turnerovým syndromem zohlednit právě jejich nízký vzrůst a indexovat rozměr aorty na metr povrchu těla,“ uvedla přednášející.

Za velmi vzácnou dědičnou aortopatii označila Ehlersův–Danlosův syndrom vaskulárního typu, jehož prevalence činí 1 : 10 000–25 000 osob a za kterým stojí mutace genu COL3A1 kódujícího prokolagen typu III. Kromě aneurysmat a disekcí velkých či středních arterií se u takto nemocných vyskytují faciální dysmorfie (tenký nos a rty, malé ušní lalůčky), tenká průsvitná kůže, hematomy, fragilita tkání, poruchy hojení, které ztěžují provedení kardiochirurgického výkonu, a rovněž závažné spontánní ruptury viscerálních orgánů, jež mohou být fatální. Zhruba polovina pacientů s Ehlersovým–Danlosovým syndromem umírá do 48. roku věku.

Krátce se MUDr. Žáková zmínila také o aortopatiích asociovaných s bikuspidální aortální chlopní jako nejčastější vrozenou srdeční vadou v dospělosti, přičemž v patofyziologii hraje roli kombinace genetických a hemodynamických faktorů. Disekcí aorty jsou jedinci s bikuspidální aortální chlopní ohroženi asi osminásobně více v porovnání s běžnou populací, v případě unikuspidální aortální chlopně dokonce 18násobně více.

Kdy je vhodný chirurgický zákrok?

MUDr. Žáková připomněla, že pro diagnostiku a léčbu dědičných artropatií jsou v současnosti využívány guidelines European Society of Cardiology (ESC) pro management aortálních chorob z roku 2014 a pro management vrozených srdečních vad v dospělosti z roku 2020. Rozměr aorty přitom závisí na pohlaví, věku, ploše těla a výšce, průměrný růst aorty je +0,9 mm u mužů a +0,7 mm u žen za dekádu. Za dilataci je považován průměr ≥ 40 mm, u Turnerova syndromu > 20 mm/m². Ze zobrazovacích metod je k dispozici echokardiografie, jejíž nevýhodou je omezená transtorakální vyšetřitelnost u deformit hrudníku, dále CT vyšetření (limitací je radiační zátěž a nefrotoxicita) a MR vyšetření, které se v současnosti stává metodou volby hlavně u mladých pacientů a žen fertilního věku. „Aortografie je již spíše doplňkovou metodou, protože selhává v diagnostice patologií arteriální stěny – neodhalí dobře ani intramurální hematom, ani disekci,“ upřesnila přednášející.

Pokud jde o chirurgickou léčbu, která je zásadní, neboť výrazně zlepšuje prognózu nemocných, podle doporučených postupů ESC 2020 jsou k operaci indikováni pacienti s MFS a dilatovanou aortou s průměrem ≥ 50 mm, ev. s průměrem ≥ 45 mm a rizikovými faktory (rodinná anamnéza disekce, progredující aortální regurgitace, plánované těhotenství, hypertenze, progrese dilatace > 3 mm za rok). Chirurgický zákrok je třeba zvážit taktéž u nemocných s LDS a dilatací aorty ≥ 45 mm. U pacientů s bikuspidální aortální chlopní je preventivní chirurgický zákrok indikován při rozměrech ≥ 55 mm, resp. ≥ 50 mm v přítomnosti rizikových faktorů. Ženy s Turnerovým syndromem jsou doporučovány k elektivní operaci tehdy, pokud jsou starší 16 let, mají indexovaný rozměr ascendentní aorty > 25 mm/m² a případně související rizikové faktory, jako jsou bikuspidální aortální chlopeň, koarktace aorty nebo hypertenze.

Pozor na těhotenství

„Poměrně často se setkáváme s tím, že pacientky ve fertilním věku chtějí otěhotnět nebo už těhotné přicházejí. Je však nutné si uvědomit, že gravidita je u žen s dědičnými aortropatiemi vždy riziková – k disekci aorty, převážně ascendentní, dochází u jednoho až deseti procent z nich, nejčastěji v prvním trimestru a v šestinedělí,“ upozornila MUDr. Žáková s tím, že v důsledku disekce zemřou až dvě procenta těhotných s Turnerovým syndromem. V současné době přitom roste počet gravidit z in vitro fertilizace dárcovskými oocyty, neboť spontánní otěhotnění je možné jen u velmi malého procenta žen s Turnerovým syndromem v přítomnosti karyotypu charakteru mozaiky. Klíčové je proto začít s managementem těhotenství ještě před početím a soustředit je do specializovaných center, ev. zvážit preventivní kardiochirurgický výkon před graviditou. Ta není doporučena u:

• pacientek s MFS, pokud je průměr ascendentní aorty > 45 mm, resp. > 40 mm v případě pozitivní rodinné anamnézy, disekce či náhlé srdeční smrti;
• pacientek s bikuspidální aortální chlopní, pokud je průměr ascendentní aorty > 50 mm nebo indexovaný rozměr ≥ 27 mm/m²;
• pacientek s LDS, pokud je průměr ascendentní aorty > 45 mm, resp. > 40 mm v případě pozitivní rodinné anamnézy, disekce či náhlé srdeční smrti;
• pacientek s Turnerovým syndromem, pokud je indexovaný rozměr ascendentní aorty > 25 mm/m²;
• všech pacientek s Ehlersovým–Danlosovým syndromem vaskulárního typu.

Závěrem MUDr. Žáková dodala, že management péče o nemocné s geneticky podmíněnými aortopatiemi by měl zahrnovat změny životního stylu, korekci krevního tlaku podáváním betablokátorů, případně inhibitorů ACE či sartanů k cílové hodnotě < 110/70 mm Hg, genetické poradenství a zobrazovací vyšetření, které by mělo být zopakováno dvakrát až třikrát v průběhu 18 měsíců. Podle rychlosti progrese dilatace aorty je pak potřeba stanovit další postup sledování, ev. chirurgický zákrok (Bhandari et al., Vascular Medicine 2020).

Kaskádový rodinný screening je zásadní

Praktickým aspektům genetického vyšetření u aortopatií se věnovala MUDr. Alice Krebsová, Ph.D., z kardiogenetické ambulance Kliniky kardiologie IKEM, Praha. „Jak jsme již slyšeli, aortální syndromy jsou často multiorgánová postižení s rizikem akutní disekce a valvulárních vad. V naprosté většině případů se jedná o autozomálně dominantní dědičná onemocnění, to znamená, že prvostupňoví příbuzní mají až 50% riziko nosičství příčinné varianty DNA, a to zcela nezávisle na pohlaví. Obzvláště závažné formy, například Marfanova syndromu, pak mohou být nezřídka způsobeny de novo mutacemi, které vedou k těžkým poškozením zejména u dětí,“ konstatovala úvodem své přednášky. Zdůraznila také, že zdaleka ne každý nosič dědičného rizika nakonec aortopatií onemocní nebo onemocní s různou intenzitou a zasažením různých orgánů.

Kardiogenetické vyšetření by mělo podle MUDr. Krebsové vycházet především z podrobné osobní a rodinné anamnézy, mnohdy přitom může pomoci i antropologické vyšetření. Důležité je sestavit rodokmen v nejméně třech generacích, který pomůže vytipovat jedince v riziku onemocnění, a zcela zásadní je u dědičných aortálních syndromů kaskádový rodinný screening. „Indikace k molekulárněgenetickému vyšetření samozřejmě může následovat, ale ne vždy má smysl,“ upozornila přednášející s tím, že aortopatie jsou geneticky nesmírně heterogenní (podílejí se na nich mutace více než 30 genů), přičemž genový defekt obvykle pochází ze tří základních oblastí. Klíčovou roli hrají sarkomery hladkého svalu arteriální stěny (varianty aktinu a myozinu), dále složky extracelulárního prostoru (fibrilin, elastin, kolagen) a rovněž komplexní metabolismus TGFβ. Existují však i jiné molekulární příčiny aortopatií, na které je třeba myslet, např. u pacientů s polycystickou chorobou ledvin, Alagillovým syndromem či Alportovým syndromem.

Kdy indikovat molekulárněgenetické vyšetření?

„V současné době máme k dispozici moderní metody, které nám umožňují sekvenovat celou DNA. Jistým problémem však zůstává, že výnosnost molekulárněgenetického vyšetření je u dědičných aortálních syndromů obecně nízká – nejen v ČR, ale i ve světových laboratořích –, pohybuje se okolo 10–20 procent. Z toho jednoznačně vyplývá, že negativní výsledek nevylučuje přítomnost dědičného onemocnění a že si musíme dobře rozmyslet, zda má vůbec smysl toto vyšetření iniciovat – a pokud ano, pak nepochybně patří do center,“ zdůraznila MUDr. Krebsová.

V této souvislosti uvedla, že molekulárněgenetická diagnostika by měla být indikována u jedinců s aneurysmatem aorty > 45 mm a akutní disekcí aorty, kteří jsou mladší 50 let nebo ve věku 50–60 let bez osobní anamnézy arteriální hypertenze či jiných rizikových faktorů. Dále v případě pozitivní rodinné anamnézy (aneurysma/disekce velkých cév, náhlá srdeční smrt před 45. rokem věku, valvulopatie) a při suspekci na syndromovou formu aortopatie, tedy při multiorgánovém postižení (ortopedické vady, nedoslýchavost, ektopie oční čočky apod.). U pacientů s bikuspidální aortální chlopní, ať už s dilatovanou aortou, či nikoli, by pak mělo být molekulárněgenetické vyšetření provedeno opět při podezření na syndromální onemocnění (nedoslýchavost, hematurie, oční či ortopedické komplikace), pozitivní rodinné anamnéze (bikuspidální aortální chlopeň či aneurysma/disekce aorty u prvostupňového nebo druhostupňového příbuzného), akutní disekci aorty a při prolapsu mitrální chlopně spolu s dilatací aorty.

Na závěr svého vystoupení MUDr. Krebsová mj. poznamenala, že v posledních letech se hojně diskutuje a doporučuje zřízení aortálních klinik, kde by působil multidisciplinární tým, který by koordinoval péči o nemocné s dědičnými aortopatiemi a jejich rodiny. Součástí by měl být kardiolog a kardiochirurg pro děti i dospělé, radiolog, klinický genetik, molekulární genetik, psycholog a sociální pracovník. „Výhodou je ošetření všech rodinných příslušníků, plynulý přechod z kardiologické péče v dětství do dospělosti a rovněž komplexní řešení jednotlivých případů. Podle potřeby je samozřejmě možné přizvat i ostatní odbornosti, třeba gynekology, ortopedy nebo oftalmology,“ vysvětlila MUDr. Krebsová s tím, že vznik aortálních klinik je do budoucna velkou výzvou i pro tuzemská pracoviště.

Zdroj: MT