IL‑23 hrají zásadní roli v léčbě psoriázy a zlepšení kvality života pacientů

Klíčovým tématem dalšího sympozia podpořeného společností AbbVie byl optimální management psoriázy. Experti se zde zaměřili zejména na důležitost časné, účinné a bezpečné intervence ve snaze předejít kumulativním dopadům tohoto onemocnění. Sympozium zaznělo 1. října 2021 na 30. kongresu EADV (European Academy of Dermatology and Venereology), který se uskutečnil virtuálně od 29. září do 2. října, a upozornilo na příznivý vliv zejména risankizumabu na dlouhodobé vyhlídky nemocných s psoriázou.

Na možnosti, jak dosáhnout nejlepší šance pro dlouhodobou clearance kůže podle různých léčebných profilů, se ve své přednášce zaměřila prof. April Armstrongová, Keck School of Medicine, University of Southern California, USA. Jak zdůraznila, psoriáza zásadně ovlivňuje život pacientů, přes 58 procent jich hlásí, že má vliv na jejich volbu zaměstnání, u 66 procent ovlivňuje jejich pracovní kariéru, u 52 procent osobní vztahy, u 44 procent pacientů ovlivnila jejich vzdělání a u 22 procent měla vliv na rozhodnutí, zda mít děti.

„Kumulativní negativní dopad (CLCI) může na celý život ovlivnit schopnost jedince optimálně naplnit svůj životní potenciál. Vysoká zátěž způsobená nemocí se odráží při upevňování osobnosti, navazování sociálních kontaktů, zahájení vysokoškolského vzdělávání a plánování kariérních cest. Relativní zátěž každého z faktorů CLCI určuje individuální zkušenost s nemocí. Potíže se zvládáním životních okolností a klíčových událostí mohou zhoršit fyzické a psychosociální aspekty dlouhodobého stavu, což činí tyto pacienty ještě zranitelnějšími,“ uvedla prof. Armstrongová s tím, že psychologické komorbidity, další přidaná onemocnění jako kardiovaskulární choroby, diabetes atd. a progrese onemocnění často vedou u nedostatečně léčených pacientů ke změnám v chování/maladaptivnímu mechanismu zvládání situace.

Podle prof. Armstrongové pacienti v počátku onemocnění mají obecně lepší adherenci k léčbě, avšak postupně s rozvojem onemocnění, narůstající stigmatizací a sociální a psychologickou zátěží se schopnost onemocnění zvládat snižuje a začínají přijímat maladaptivní chování. Některé změny chování, jako např. snížená adherence k léčbě nebo rozvoj návykového chování (alkohol, léky, kouření), mohou sice dočasně zmírnit úzkost a psychickou zátěž způsobenou nemocí, ale z dlouhodobého hlediska je toto chování kontraproduktivní. I proto se na problematiku CLCI zaměřil nový výzkum, který identifikoval řadu prediktivních faktorů (např. delší trvání onemocnění, doba nástupu psoriázy, závažnost choroby) a prediktorů CLCI s cílem vyvinout nástroj pro prospektivní měření CLCl.

Psoriáza je spojena s řadou komorbidit, které mohou být vzájemně propojeny. Jak prof. Armstrongová připomněla, systémový zánět zprostředkovaný cytokiny je základním rysem pro poruchy duševního zdraví, vedle možné deprese zároveň ovlivňuje zánět kůže, vznik psoriatického plaku a změny v signalizaci neurotransmiterů. Pacienti s velkou depresí jsou ve zvýšeném riziku rozvoje kardiovaskulárních nemocí, hůře reagují na léčbu, mají horší výsledky terapií, zvýšenou morbiditu a mortalitu. V této souvislosti varovala prof. Armstrongová před neadekvátním, pozdním zahájením léčby, které může mít kaskádovitý efekt na kvalitu života a znamenat kumulativní poškození v průběhu pacientova života. „S adekvátní léčbou je potřeba začít včas, aby se předešlo dalším negativním dopadům. A klíčové je zaměřit se na clearance kůže, což, jak se ukázalo, pomáhá omezit negativní dopady psoriázy a omezit kumulativní zhoršení průběhu života,“ zdůraznila.

Dosažení téměř čisté/čisté kůže, tedy PASI 90/100, dnes již doporučují odborné guidelines jako standard v léčbě psoriázy. Např. severoamerická National Psoriasis Foundation od roku 2017, francouzská, japonská nebo argentinská dermatologická společnost od roku 2020 a od roku 2021 figuruje toto doporučení i v guidelines Evropského dermatologického fóra. Jak se potvrzuje, snaha docílit kompletní clearance kůže má největší dopad na aspekty způsobující největší zátěž tohoto onemocnění, jako je svědění, spánek, spokojenost s léčbou, psychologická zátěž, pracovní aktivita nebo setrvání na terapii, což celkově markantně zvyšuje kvalitu života pacienta.

Co říkají data z reálné praxe (RWE)?

Např. podle německých dat lze předpokládat pozoruhodné zlepšení kvality zdravotní péče pro pacienty s psoriázou za posledních 12 let. Tamní RWE ukazují, že s poklesem závažnosti psoriázy lze pozorovat pokles negativního dopadu na kvalitu života pacienta. Druhým důležitým, ne tolik povzbudivým zjištěním je, že systémová léčba u této konkrétní kohorty pacientů se středně závažnou až závažnou formou psoriázy byla použita jen u 54,6 procenta z těch, u koho je indikována. Přes veškeré dosažené úspěchy je tedy podle prof. Armstrongové stále co zlepšovat. Podle dalších prezentovaných dat je časně zahájená systémová léčba spojena s poklesem rizika MACE. Dále pak biologická léčba použitá u pacientů se středně závažnou a závažnou formou psoriázy může na rozdíl od jiných forem léčby (např. fototerapie) oddálit nebo zcela zastavit riziko vzniku psoriatické artritidy.

Jak prof. Armstrongová zdůraznila, odpověď na léčbu, která snižuje dopad nemoci na kvalitu života, by měla být udržena dlouhodobě. Ukázalo se totiž, že při opětovném vzplanutí nemoci, a to i v nižší intenzitě než dříve, je negativní dopad na kvalitu života pacienů disproporčně vyšší, než byl před zahájením nebo ukončením léčby. V praxi však stále ještě často dochází k tomu, že pacient je ke specialistovi referován až se značným zpožděním. Nejčastějším důvodem bývá, že praktičtí lékaři jsou přesvědčeni o tom, že vědí, jak psoriázu správně léčit, ale často nedochází k eskalaci léčby, když je potřeba, pacienti nejsou odesíláni k dermatologovi, což PL odůvodňují logistickými obtížemi, případně jsou přesvědčeni, že psoriáza je nevyléčitelná, musí být tolerována nebo nevyžaduje lékařskou péči.

„Je třeba si uvědomit, že pokud se nám podaří dosáhnout clearance kůže, můžeme dosáhnout snížení CLCI a zabránit dominovému efektu, který špatně léčená psoriáza pro pacienta představuje. Lidé s psoriázou jsou vystaveni riziku kumulativního poškození v průběhu života. Aby se zabránilo CLCI a optimalizoval životní potenciál, je zapotřebí včasné a adekvátní intervence. Cílení na čistou kůži může pomoci snížit negativní dopad psoriázy a omezit CLCI. Pokud se k dosažení clearance zavážeme, mohli bychom lidem s tímto onemocněním dát šanci, aby se vyhnuli CLCI a aby optimálně naplnili svůj život,“ shrnula prof. Armstrongová.

Jak dosáhnout čisté kůže?

Ve snaze zastavit CLCI a dosáhnout clearance kůže je zapotřebí několik komponentů. Jak uvedl prof. Richard Warren, Salford Royal NHS Foundation Trust and University of Manchester ve Velké Británii, klíčová je samozřejmě vysoká účinnost léčby. „Není ale důvod mít účinný lék, pokud jeho efekt časem vyprchá. Takže délka trvání odpovědi na léčbu je stejně důležitá. A protože každý pacient je jiný, potřebujeme také vědět, že účinnost je konzistentní napříč různými profily pacientů. A samozřejmě nemá smysl mít efektivní léčbu s trvajícím účinkem, která funguje pro všechny, pokud bude docházet k častým nežádoucím účinkům. Potřebujeme tedy účinné a bezpečné léky,“ zahájil prof. Warren s tím, že k dalším aspektům důležitým zejména pro pacienta patří také způsob administrace léčby (perorální, intravenózní atd.), místo, kde je terapie prováděna, a naděje na její benefit. Pokud se jedná o biologickou léčbu, pacienti podle něho požadují vysoký benefit léčby s relativně nízkým rizikem NÚ. „Psoriáza je onemocnění s charakteristickým domino efektem. Pokud se nám ale podaří odstranit několik základních prvků, můžeme předejít celé kaskádě zátěže a kumulativních dopadů na život pacienta. Jedním z těchto základních prvků je právě vysoká účinnost léčby,“ zdůraznil.

Jak prezentoval na metaanalýze dat ukazující NNT (number needed to treat) k dosažení PASI 90/100 v době 10–16 týdnů u inhibitorů IL‑17 a IL‑23, molekuly s nejnižším NNT pro dosažení těchto výsledků jsou inhibitory IL‑23 (risankizumab a guselkumab), následované inhibitory IL‑17 (ixekizumab a brodalumab). Účinnost dalších molekul při sledování těchto cílů klesá. Head‑to‑head srovnávací studie ECLIPSE (guselcumab vs. sekukinumab) ukazují, že vysoká účinnost (PASI 90) a rychlost nástupu účinku léčby jsou u inhibitorů IL‑17 a IL‑23 srovnatelné ve 4. i 12. týdnu. Ve 48. týdnu je však počet pacientů, kteří dosahují PASI 90, signifikantně vyšší ve skupině s guselkumabem (84 % vs. 70 %). Studie ukázaly, že inhibice IL‑23 má dlouhodobější trvání účinku léčby než inhibice IL‑17, nicméně oba interleukinové inhibitory jsou účinné a s podobnou trajektorií v počátcích léčby.

Studie IMMerge porovnávající risankizumab (RZB) (IL‑23) se secukinumabem (SEC) (IL‑17) ukazuje obdobné výsledky v týdnu 16, kdy PASI 90 dosáhlo 74 procent pacientů na RZB (vs. 66 % SEC), čas potřebný k dosažení PASI 90 se u těchto molekul významně nelišil, avšak PASI 100 dosáhli pacienti léčení risankizumabem signifikantně rychleji. „Tato data ukazují, že oba interleukinové inhibitory mají vysokou efektivitu, avšak přetrvávání účinku léčby je lepší u inhibitoru IL‑23.

Právě trvalá vysoká odpověď organismu na léčbu je u chronického, často celoživotního onemocnění, kterým psoriáza je, velmi důležitým ukazatelem. Data roční léčby nemusejí nutně ukazovat dlouhodobou odpověď, tu však potvrzují dlouhodobá data právě u IL‑23. Např. výsledky otevřené rozšířené studie OLE (Open‑Label Extension) LIMMitless potvrdily dlouhodobou účinnost a bezpečnost podávání risankizumabu, kde po 4,5 letech léčby stále dosahuje PASI 90 přes 87 procent pacientů a PASI 100 celých 62 procent.

Jak ale prof. Warren upozornil, účinnost léčby na clearance kůže může být ovlivněna i řadou individuálních charakteristik pacienta. Obecně se ukazuje, že nižší odpověď na léčbu (PASI 90 v 6. měsíci léčby) mají ženy (0,78; 95% CI 0,66–0,93) ve srovnání s muži, pacienti s vyšší hmotností (0,56; 95% CI 0,44–0,73) – čím vyšší BMI, tím horší jsou výsledky léčby. Na úspěšnost léčby má vliv i lokace postižené kůže. Jak ale potvrdily i výsledky studie IMMerge, inhibice IL‑23 je spojena s konzistentní odpovědí na léčbu, bez ohledu na pacientovy charakteristické rysy i bez ohledu na předchozí terapii.

Vliv inhibice interleukinů na postižení nehtů a kloubů

Poškození nehtů spojené s psoriázou přináší pacientům bolest a psychickou zátěž, proto je podle prof. Warrena potřeba vědět, že terapie, které užíváme, budou efektivní i v této oblasti. Zlepšení NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) potvrdila studie inhibice IL‑17. Studie TRANSFIGURE představuje první klinickou studii fáze III zaměřenou na účinnost a bezpečnost biologické léčbyu psoriázy nehtů, která sledovala pacienty po dobu 2,5 roku. Léčba SEC vedla k rychlému a dlouhodobému snížení průměrného skóre NAPSI v 16. týdnu o 45,6 procenta a ve 132. týdnu o 73,3 procenta. Obdobné výsledky ukazuje studie VOYAGE 1 s inhibitorem IL‑23 guselkumabem (60. týden léčby 68,1 %). Studie LIMMitless s RZB potvrzuje dokonce dlouhodobou účinnost inhibice IL‑23 na psoriázu nehtů – ještě ve 200. týdnu léčby dosahovalo zlepšení NAPSI 73,8 procenta pacientů.

Zhruba u jednoho z pěti pacientů léčených s psoriázou dochází k rozvoji psoriatické artritidy, a proto je potřeba vědět, zda tyto léky fungují i napříč touto skupinou. Inhibitory interleukinu IL‑17 jsou léčbou dobře konkurující zlatému standardu anti‑TNF terapie. Léčba inhibitorem IL‑23 byla v případě guselkumabu zkoumána ve studiích DISCOVER‑1 a ‑2 a i zde byla potvrzena její účinnost na kloubní postižení (ve 24. týdnu 64 % vs. 33 % placebo). Účinnost RZB byla sledována v klinické studii KEEPsAKE‑1 a ‑2, kde ACR 20 ve 24. týdnu dosáhlo 51 procent pacientů (vs. 26,5 placebo), v 52. týdnu již tohoto cíle dosáhlo 76,5 procenta léčených. Zlepšení bylo obdobně jako u guselkumabu zaznamenáno i u entezitidy a daktylitidy.

Zásadní je vždy bezpečnost léčby

Pokud budeme zvažovat rizika a benefity léčby inhibitory interleukinů, neobejdeme se bez znalosti nežádoucích účinků, které jsou v případě inhibitorů IL‑23 obdobně časté jako u placeba a – jak potvrdily dlouhodobé analýzy spolu s daty RWE – jejich výskyt je konzistentní. „Máme zde populace pacientů, u nichž asi budeme s použitím biologické léčby zdrženlivější. Sem patří především starší pacienti. Důvodem je, že u pacientů nad 65 let věku je vyšší zdravotní riziko, riziko obezity a výskyt komorbidit podstatně častější než v jiných věkových skupinách,“ uvedl prof. Warren s tím, že post hoc subanalýza používající integrovaná data 17 studií fáze I–III s RZB ukazuje obdobně jako u SEC mírný nárůst přerušení léčby právě ve věku nad 65 let. Studie UltiMMa‑1 a ‑2 a IMMerge s RZB si všímaly i pacientů s metabolickým syndromem a ukázaly, že výskyt NÚ a závažných NÚ byl obdobný u pacientů s metabolickým syndromem jako u pacientů bez tohoto onemocnění.

Nezávislá metaanalýza pracující s daty 31 000 pacienty z celkem 62 klinických studií (12–16 týdnů) názorně ukazuje poměr účinnosti a tolerability, tedy poměr rizika a benefitu dané molekuly v léčbě psoriázy. Jednoznačně nejlépe si zde vede risankizumab, který v obou doménách dosahuje nejvyššího skóre, a je tedy nejúčinnějším a nejlépe snášeným lékem (viz graf). Metaanalýza Bayesian NMA sledovala tyto parametry z dlouhodobého hlediska (48–56 týdnů) a porovnávala podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 90, vůči výskytu NÚ. I zde se jednoznačně nejlépe umístil RZB s nejvíce pacienty s dosaženou účinností a s nejnižším výskytem NÚ.

„Nejlepší šance na dosažení clearance kůže a prevenci CLCI spočívá v nasazení časné léčby s dlouhodobým efektem. Některé pokročilé terapie cílící na cestu IL ‑17 a IL‑23 poskytují vysokou a trvalou účinnost, prospívají většině pacientů bez ohledu na základní charakteristiky a mají příznivé bezpečnostní profily. Nejnovější bezpečnostní data ukazují, že inhibitory IL‑23 poskytují velice příznivý profil rizika a prospěšnosti,“ shrnul prof. Warren.

Proč právě inhibice IL‑23?

Jak ve své přednášce zdůraznil prof. Brian Kirby, St. Vincent’s and Charles Institute, University College v irském Dublinu, IL‑23 je klíčovým regulačním cytokinem v patogenezi psoriázy. Blokací IL‑23 přes jeho podjednotku p19 dochází k zabránění vzniku patogenních Th lymfocytů. Lymfocyty Th1, Th2 a nepatogenní Th17 zůstávají nepoškozeny, čímž je určitá část imunitního systému důležitá pro obranyschopnost zachována. Právě tyto lymfocyty totiž hrají podstatnou roli v obraně organismu proti intracelulárním patogenům, parazitům, extracelulárním bakteriím a kandidám. Nepatogenní lymfocyty Th17 mohou mít regulační význam např. pro homeostázu střevního mikrobiomu. Selektivní zacílení na IL‑23 tedy napomáhá obnovit rovnováhu prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů.

V Evropě a USA jsou nyní užívány zejména tři molekuly inhibující IL‑23 – guselkumab, tildrakizumab a risankizumab. I mezi nimi jsou ale rozdíly, kterých lze v klinické praxi využít. RZB má vysokou afinitu a specificitu pro IL‑23 danou dvěma místy na podjednotce p19 IL‑23, zároveň má redukovanou heterogenitu a redukovanou Fc efektorovou funkci. Právě tyto vlastnosti zajišťují risankizumabu vysokou a dlouhodobou účinnost, což se v praxi potvrdilo dosažením skóre PASI 100 u 50–60 procent pacientů.

Při nepřímém srovnání NNT u těchto tří molekul v dosažení PASI 75/90/100 v týdnu 12–16 dosahuje RZB (150 mg) nejnižší NNT k dosažení clearance kůže ve srovnání s tildrakizumabem (TIL) (100 mg) a guselkumabem (GUS) (100 mg). Klinické studie s těmito molekulami také potvrzují, že nejvyšší účinnosti v clearance kůže během prvního roku léčby dosahuje RZB. Obdobně tomu je i v otevřených prodloužených studiích hodnotících udržení čisté kůže (PASI 100). RZB je také spojen s podstatně nižší potřebou eskalace dávky než další inhibitory IL‑23. RZB je podáván po iniciační dávce každých 12 týdnů (vs. guselkumab každých 8 týdnů). V prvním roce léčby RZB je tedy aplikováno šest dávek a v následujících letech po čtyřech dávkách. Zároveň je pro něj charakteristická delší doba trvání odpovědi na léčbu po ukončení terapie.

Pokud jde o NÚ v případě těchto tří molekul inhibitorů IL‑23, nejčastěji byla ve studiích fáze III hlášena infekce horních cest dýchacích. Nebylo zaznamenáno žádné zvýšení výskytu závažných infekcí, malignit nebo závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod. Žádné signály naznačující ani zvýšené riziko oportunních infekcí, aktivní tuberkulózy nebo reaktivace latentní tuberkulózy, mukokutánní infekce Candida, spouštění/zhoršování zánětlivého onemocnění střev, demyelinizačních poruch nebo sebevražedných myšlenek.

„IL‑23 hraje klíčovou roli při zánětech kůže a kloubů spojených s psoriázou. RZB a GUS vykazují nižší NNT pro krátkodobé dosažení PASI 90 než TIL. Risankizumab ale poskytuje vyšší úplnou clearance kůže než GUS v dlouhodobějším horizontu. Po ukončení léčby vykazovaly RZB i GUS prodloužené trvání odpovědi. Pokud jde o bezpečnost léčby, u inhibitorů IL‑23 nebyly vzneseny žádné bezpečnostní obavy týkající se cíle, u RZB ani u GUS nebyly hlášeny žádné případy aktivní TBC nebo reaktivace TBC, a to ani ve specializované studii zahrnující 31 pacientů s latentní TBC, kteří nedostávali profylaxi. RZB má vyšší biologickou dostupnost a poločas než GUS a TIL. Váže se na IL‑23 p19 s vysokou afinitou a účinností, což poskytuje vysoký efekt při inhibici regulačních cílů zánětu,“ shrnul prof. Kirby.

Všichni přednášející se shodli na potřebě zaměřit se při léčbě na dlouhodobé dopady nemoci na život pacientů s psoriázou s tím, že trvanlivá a bezpečná clearance pokožky, která je pro tento cíl základem, je na dosah. „Důležité je zahájit účinnou terapii pro clearance kůže co nejdříve a soustavně mířit na stejný cíl. Schopnost dosáhnout čisté kůže a udělat to bezpečně vám poskytne čas zaměřit se na komplexnější přístup k péči o pacienta,“ shodli se.

Jak v závěru sympozia shrnul prof. Warren, nedostatečná léčba psoriázy může mít negativní dopad na pacienta, zejména kvůli CLCI, a může způsobit promarnění příležitostí a potenciálně nevratné pokračující zatížení. Abychom se vyhnuli CLCI, měli bychom zvážit implementaci strategie léčby, která:

• má za cíl dosáhnout co největší clearance kůže,
• udržuje čistou kůži po celou dobu nemoci,
• zvažuje přínos i rizika terapie.

„Důkazy naznačují, že IL‑23 hraje klíčovou roli v patogenezi psoriázy. Inhibice IL‑23 může poskytnout vysokou a trvalou účinnost s příznivými dlouhodobými profily bezpečnosti i snášenlivosti u různých typů pacientů,“ uzavřel prof. Warren.