Imunoterapie dává pacientům s karcinomem plic naději, a to v míře dosud nevídané

V kvalitě poskytovaných dat jeho nevelký tým dokáže udržet krok s předními světovými centry. „Po čtvrtstoletí v medicíně jsem rád, že jsem se konečně dočkal doby, kdy se prognóza pacientů s karcinomem plic začala zásadně zlepšovat,“ říká o současném nástupu imunoterapie do pneumoonkologie. Ten je dán především terapeutickým ovlivněním kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1. První z těchto léků, nivolumab, je v indikaci nemalobuněčného karcinomu plic od loňského roku hrazen i v České republice.

• Jak se v posledním roce změnily možnosti léčby pro pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)?

Kdybychom byli v USA, byla by to odpověď na půlhodinovou přednášku. Žijeme však v Česku, a tak jsme poněkud pozadu. K nepochybným pokrokům ale dochází i tady. Po letech snažení a s dlouhým odstupem od zbytku světa byla schválena úhrada inhibitoru PD‑1 nivolumabu v druhé a vyšších liniích léčby jak u neskvamózního, tak i skvamózního NSCLC, což je zcela jistě významný krok kupředu. Jinde ale poněkud pokulháváme. Cena těchto léků je přitom skoro srovnatelná s dnes již běžně používanou cílenou léčbou, zvláště když odpadne dávkování podle váhy. Asi nejbolestnější byla nedořešená úhrada u pembrolizumabu v první linii léčby u pacientů s expresí PD‑L1 50 procent a více. V medicíně může být na jednu klinickou situaci řada názorů, někdy velmi různých. To, že by pacienti s metastatickým NSCLC s vysokou expresí PD‑L1 měli být v první linii léčeni pembrolizumabem, ale nezpochybňuje nikdo. Řada nemocných je nucena si léčbu hradit ze svého, takové pacienty máme i my. Je třeba vzít v úvahu, že nemocných s vysokou expresí PD‑L1, tedy minimálně 50 procent, je v populaci jen něco kolem 15 procent. To by šlo přirovnat k podílu pacientů s mutacemi EGFR. Od března 2019 by ale pembrolizumab v této indikaci měl být konečně hrazen i u nás.

• Co konkrétně přináší imunoterapie pro pacienty s plicními nádory navíc ve srovnání s dosud dostupnými léčebnými modalitami?

Imunoterapie přináší hlavně naději, a to v míře doposud nevídané. Po čtvrtstoletí v medicíně jsem rád, že jsem se konečně dočkal doby, kdy se prognóza pacientů s karcinomem plic začala zásadně zlepšovat. Všechny dostupné léky, které se v léčbě karcinomu plic doposud používaly, působily přímo na nádorovou buňku, snažily se zablokovat její další dělení. Pro všechny tyto přípravky bylo charakteristické, že po jejich vysazení protinádorový efekt pominul. U imunoterapie je mechanismus účinku diametrálně odlišný. Konktrétně při zablokování osy PD‑1/PD‑L1 dochází k posílení protinádorové imunitní T‑buněčné odpovědi. Díky paměťovým funkcím imunitního systému tyto léky mohou účinkovat i po ukončení medikace – u některých nemocných vidíme po přerušení imunoterapie i dlouho přetrvávající kontrolu onemocnění. Máme pacienty ze studií, které lze označit za dlouhodobé respondéry a kteří přežívají déle než tři roky. Staráme se například o nemocného s metastatickým NSCLC léčeného nivolumabem, který byl diagnostikován v roce 2015 a po léčbě nivolumabem u něj doposud přetrvává remise choroby. Klinická zkušenost s těmito léky je zatím ještě časově omezená. Pokud se ale podíváme na publikovaná dlouhodobá data ze studií o celkovém přežívání, ukazuje se, že 16 procent nemocných s nádorem ve stadiu čtyři při léčbě nivolumabem přežívá pět let, jak je patrné ze studie CheckMate 003 zveřejněné loni na ASCO. Je tedy otázka, jak vůbec imunoterapii nazývat. Obecně je systémová léčba u metastatického karcinomu plic považována za léčbu paliativní. Když ale při použití imunoterapie dlouhodobě přežívá 16 procent nemocných, je to přibližně stejný podíl jako u operovaných nemocných ve stadiu IIIa – a u nich by nikdo u operace o paliativním záměru nehovořil. Každopádně je to léčba, která významnému procentu nemocných zajištuje dlouhodobé přežití. Já sám cítím, že jde o něco více než o paliaci. Na druhou stranu je třeba si uvědomit, že na terapeutické ovlivnění tohoto kontrolního bodu imunitní reakce zdaleka neodpovídají všichni pacienti. Ještě větší problém pak je s predikcí toho, který nemocný bude z této léčby dlouhodobě profitovat.

• Informace o prediktivní hodnotě exprese PD‑L1 byly dlouho matoucí. Podle jakých záchytných bodů se klinici mohou řídit?

Tato nejistota o prediktivním významu PD‑L1 do značné míry přetrvává ve vyšších liniích léčby. V první linii je ale jasněji. Tam se u silných expresorů četnost léčebných odpovědí u kombinace s chemoterapií blíží tomu, co známe u tyrosinkinázových inhibitorů, tedy hodnotám kolem 50 či 60 procent.

• Současný nástup imunoterapie zahrnuje jen monoterapii inhibitory PD‑1 a PD‑L1, nebo se uplatňují i jiné přístupy?

Registrovány byly jen protilátky proti PD‑1 a PD‑L1. Ve hře je ale i kombinace inhibitoru PD‑1 nivolumabu a inhibitoru CTLA‑4 ipilimumabu, která prokázala ve studii CheckMate 227 významné prodloužení PFS oproti chemoterapii u pacientů s vysokou mutační náloží v nádoru. Pro české poměry ale tuto kombinaci vidím jako neprůchozí z finančních důvodů, vezmeme‑li v úvahu, že je finančně velmi náročné už samotné testování mutační nálože. Dalším krokem nepochybně bude podávání inhibitorů PD‑1 nebo PD‑L1 v kombinaci s chemoterapií. Kombinovaná imunochemoterapie podle všeho bude cestou pro drtivou většinu pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Nějaká forma imunoterapie by se mohla týkat prakticky všech nemocných s NSCLC – výjimkou by byli jen ti s jasně vyjádřenými kontraindikacemi – tedy např. nemocní s autoimunitními onemocněními nebo fibrotizujícím plicním procesem, pacienti s aktivními mozkovými metastázami nebo ti, u nichž je nutná z nějakého důvodu chronická medikace vyššími dávkami kortikosteroidů. Z této terapie mohou profitovat nemocní bez věkového omezení a také pacienti s mutacemi ALK nebo EGFR, pokud jsou u nich vyčerpány možnosti cílené terapie. U nás je podle úhradových mechanismů přítomnost těchto mutací vylučovacím kritériem pro léčbu nivolumabem. Z medicínského hlediska to smysl nedává. Je otázkou, jak se k této úpravě dospělo, protože ve studii CheckMate 057 bylo povoleno zařazování EGFR pozitivních pacientů, pokud byli předléčeni příslušným tyrosinkinázovým inhibitorem.

• V čem jsou specifika léčby zacílené na PD‑1 z hlediska bezpečnosti?

Imunoterapie je nepochybně méně toxická než chemoterapie, s nežádoucími účinky je však třeba i u ní počítat. Obecně platí, že nežádoucí účinky imunoterapie jsou variabilnější než nežádoucí účinky dosud dostupných modalit. Je to dáno tím, že toxicita je zde podmíněna uměle navozeným stavem nově vzniklé autoimunitní reakce. Nedokážeme přitom predikovat, který orgánový systém takto zareaguje. Jediné, co se ví, je, že nemocní s karcinomem plic vykazují o něco více plicní toxicity. Tyto nežádoucí účinky přitom mohou být fatální, pokud nejsou včas adekvátně léčeny. Už proto by imunoterapie měla být používána v centrech, kde je dostatečně zkušený tým. To by ovšem znamenalo přesunutí naprosté většiny, ne‑li všech nemocných do pneumoonkologických center. Pacientů s novou diagnózou pokročilého NSCLC je přitom kolem 4 000 ročně.

• Aby nemocný mohl z těchto nových léčebných možností profitovat, musí jej jeho lékař správně nasměrovat. Jaká základní kritéria by měl splňovat pacient s NSCLC pro to, aby dnes mohl v centru imunoterapii dostat?

Jak jsem již řekl, jediná hrazená imunoterapie je v současné době nivolumab v druhé a vyšších liniích léčby skvamózního i neskvamózního karcinomu. Podmínky úhrady jsou jasně definovány indikačními omezeními. Jde o pacienty s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastatickým nemalobuněčným NSCLC, kteří byli léčeni chemoterapií a jsou v celkově dobrém výkonnostním stavu. Pro první linii léčby zatím žádná hrazená imunoterapie k dispozici není.

• Je pravděpodobné, že se imunoterapie posune směrem k méně pokročilým nádorům?

Nepochybně ano a ve světě tomu už tak je. Na Světovém kongresu o plicní rakovině v Torontu (WCLC 2018) byla publikována data o durvalumabu, která suverénně dokládají profit z této léčby ve smyslu prodloužení PFS i celkového přežití u nemocných s inoperabilním stadiem IIIa léčených chemoradioterapií. Ve stadiích jedna a dvě není imunoterapie běžně používána nikde ve světě. I pro tato časná stadia ale probíhá ověřování účinků indukční imunoterapie. Zjistilo se, že předoperační podání imunoterapie v neoadjuvanci dokáže indukovat kompletní histopatologickou odpověď skoro u 60 procent pacientů. Nakolik se to promítá do celkového přežití, není zatím jasné. Je ale velmi pravděpodobné, že tak výrazná odpověď konečné výsledky léčby zlepšuje. Stejně tak jsou v běhu studie s adjuvantně podávanou imunoterapií po radikální resekci. Na tyto výsledky si ale budeme muset počkat ještě relativně dlouho.

• Jaký je vztah mezi imunoterapií a radioterapií?

Zůstává otázkou, zda imunoterapii podávat souběžně s ozařováním. Na jednu stranu po ozáření dochází k uvolňování neoantigenů z nádorových buněk a radioterapie může zlepšovat imunitní odpověď. Existuje zde však reálná obava z léčbou indukované pneumonitidy. Bude tedy nutné pečlivě posoudit, zda se vyšší stupeň rizikovosti takové léčby promítne do zlepšení celkového přežití. Lze si představit, že kvůli toxicitě bude přežití i horší.

Přetrvávajícím problémem pak je hodnocení nádorové progrese, respektive záměna progrese za pseudoprogresi. To může mít pro nemocného důležité konsekvence i z hlediska úhrady. Nová léze podle současných kritérií znamená progresi. U imunoterapie ale můžeme detekovat novou metastázu, a přitom deset jiných nádorových lézí může kompletně regredovat. I proto systém hodnocení RECIST u imunoterapie není vhodný a vytvářejí se nové systémy. To, že vznikne nová metastáza v místě, kde dosud nebyla, nemusí být na závadu za situace, kdy jinak nádor na léčbu reaguje a stav nemocného se zlepšuje. Takový nemocný je ale dnes hodnocen jako pacient se selháním léčby a ztrácí nárok na úhradu pokračování terapie, což v řadě případů může zhoršit jeho prognózu.

• Poněkud opomíjeny zůstávají malobuněčné karcinomy, které postihují přibližně 15 procent pacientů se zhoubným nádorem plic. Co se mění u nich?

I zde konečně imunoterapie znamená určitý zlom. Na kongresu v Torontu byla publikována data ze studie IMpower133, podle které přidání protilátky proti PD‑L1 atezolizumabu k chemoterapii snižuje o třicet procent riziko úmrtí oproti chemoterapii samotné. Schválení FDA pro atezolizumab v této indikaci se očekává na jaře 2019. Je to po čtvrtstoletí jediná pozitivní studie u metastatického malobuněčného karcinomu, a tedy určitá naděje pro nemocné, jejichž prognóza je jinak dosti chmurná.

• Studie IMpower133 byla recentně zveřejněna v časopise New England Journal of Medicine. Mezi jejími autory bylo i vaše jméno – vaše pracoviště do ní zařadilo druhý nejvyšší počet pacientů. A taková publikace nebyla zdaleka první. Čím to je, že se vám daří držet krok s mnohem většími týmy?

Podílet se na klinickém hodnocení v našich poměrech vyžaduje daleko vyšší osobní nasazení, než je tomu v zahraničí. Mám ale díky tomu také jasnou představu o tom, co se děje s každým naším pacientem. Znám je všechny, vím, kam pojedou na ryby, kam pojedou na dovolenou. U většiny nemocných je účast v klinických studiích jedinou cestou, jak se dostat k moderním terapeutickým postupům.

• A na závěr jedna otázka, která je v České republice možná zbytečně kontroverzní. Kde by měli být léčeni nemocní s karcinomem plic? Na pneumologických, nebo onkologických pracovištích?

V našem regionu je tradice, že se plicní karcinomy léčí na pneumologických pracovištích. Jinde převažuje model, ve kterém jsou tito pacienti léčeni na všeobecných onkologických odděleních. To, jak je nastaven systém péče u nás, má své nesporné výhody. Diagnostika a léčba jdou ruku v ruce. Důraz na tuto kontinuitu stále roste, dnes je v podstatě u všech nemocných třeba stanovovat biomarkery nutné pro indikaci cílené léčby. Ne vždy je to možné z první biopsie, biopsie se musí opakovat, což se zase děje v režii pneumologů, nikoli onkologů. Podle mého, a nejen mého názoru je naše schéma péče ve prospěch pacientů.

Zdroj: MT