Interleukin 6 – iniciátor imunity i anděl smrti

Ten se dlouhodobě věnuje výzkumu interleukinu 6 – jak sám říká, molekuly, která má zcela komplexní charakter a která „může za mnohé“ včetně cytokinové bouře.

• Potěšil vás editorial časopisu Carcinogenesis?

Potěšil nás velmi, protože se jedná o hodně dobrý časopis, navíc o časopis, ve kterém jsme nikdy nepublikovali. Fakt, že profesor Harris z National Cancer Institute považuje naši práci za jednu ze dvou průlomových v uplynulém roce ve výzkumu cytokinové bouře u nádorů a COVID‑19, prostě něco znamená.

• Začněme ale postupně. Mohl byste připomenout, jaká je biologie interleukinu 6 a jeho role v organismu?

Musím přiznat, že čím více o něm čtu, tím více před ním smekám – a tím méně mu rozumím. Tato molekula má opravdu ohromně komplexní charakter a uplatňuje se nejen v nádorových buňkách, ale v buňkách prakticky všech systémů. Naprosto nepostradatelný je interleukin 6 pro to, aby došlo k aktivaci lymfocytů, a tudíž i k zahájení imunitní odpovědi. Zároveň víme, že při vysokých koncentracích má schopnost vstupovat do mozkomíšního moku a ovlivňovat neurony – třeba v oblasti hypotalamu. Dokáže tak člověku, zjednodušeně řečeno, vnutit to, aby přestal mít chuť přijímat potravu, proto také pacienti se zhoubnými tumory nechtějí jíst a hubnou. Podobné je to i u mentální anorexie. V případě, že se interleukin 6 naváže na určité populace neuronů v hipokampu, může zase způsobovat velké poruchy chování a těžké deprese. Čímž se opět dostáváme k onkologicky nemocným, u kterých jsou depresivní stavy časté. Nicméně i neonkologičtí pacienti s těžkými endogenními depresemi mívají zvýšenou koncentraci tohoto prozánětlivého cytokinu. Dále se ukazuje, že interleukin 6 je strašně důležitý také z hlediska stárnutí, protože pokud se v průběhu života dostane nad určitou „cut‑off hodnotu“, pak lidé začnou chátrat podobně jako onkologičtí pacienti a můžeme u nich pozorovat senilní kachexii spojenou se svalovou atrofií a ztrátou tukové tkáně, ale i zmíněné depresivní poruchy. Dokonce se zdá, že určité prudké navýšení množství interleukinu 6 je prediktorem toho, že člověk do několika měsíců zemře. Profesor Šedo začal pro interleukin 6 razit termín, že je to anděl smrti, Azrael. Právě proto, že je spojen s chátráním organismu a s blížící se smrtí.

• Se svým týmem v CNE jste si mezi prvními na světě všiml toho, že interleukin 6 se uplatňuje i při těžkém průběhu COVID‑19. Jaký způsobem?

Už dlouho se ví, že u některých vážných infekčních stavů, třeba jako jsou MERS, SARS, těžká chřipka a podobně, dochází k extrémní nadprodukci interleukinu 6. Pro ilustraci, normální koncentrace se pohybuje někde pod 7 pg/ml, u bakteriální sepse vystoupá třeba až na hodnotu 2 000, což je 300násobně více. U nemocných s těžkým průběhem COVID‑19, kdy se koncentrace interleukinu 6 pohybuje okolo 100 pg/ml, se právě tento prozánětlivý cytokin podílí na iniciaci a udržování cytokinové bouře – hyperimunitní reakce, která člověka nakonec může zahubit. Vidíme to i u dětských pacientů ve věku několika měsíců až 16 let, u nichž se za čtyři až šest týdnů po prodělaném onemocnění COVID‑19 objeví multisystémový zánětlivý syndrom PIMS. Takže mají vyrážky, modřiny, otoky, horečku, průjmy, mohou mít i renální či kardiovaskulární selhání a v konečném důsledku mohou zemřít, pokud se u nich včas nenasadí těžká imunosuprese a léčba pomocí imunoglobulinů. A právě u těchto dětí jsou pozorovány vysoké koncentrace interleukinu 6, což signalizuje, že PIMS je v podstatě to samé co cytokinová bouře u dospělého člověka. U dětí se však kvůli nezralosti imunitního systému projeví až se zpožděním, zatímco u dospělých probíhá jako součást COVID‑19.

• Jak vás vlastně napadlo, že by interleukin 6 mohl být důležitý i u covidových pacientů?

Na počátku koronovirové pandemie jsme s kolegou Brábkem z našeho centra získali první biochemická data pacientů s COVID‑19 z Wu‑chanu a Locarna, kde jsme si všimli vysoké koncentrace interleukinu 6, kterou již dříve vykazovali také nemocní s MERS a SARS. Začali jsme proto uvažovat nad tím, že by se tato molekula mohla podílet na smrtelných komplikacích v terminální fázi COVID‑19. Díky docela obsáhlé znalosti interleukinu 6 jsme totiž věděli, že procesy, které se odehrávají při cytokinové bouři, se do značné míry podobají procesům, které probíhají v těle kachektizujícího pacienta. Jsou tam skutečně veliké podobnosti. Naše review tehdy nechtěly vědecké časopisy nejprve vůbec publikovat, protože jim naše myšlenka připadala neobvyklá. Nicméně od otištění tohoto výzkumu vyšly už stovky prací na dané téma.

• Loni na jaře jste také jako první navrhli, že by bylo možné využít u těchto nemocných umělá analoga estrogenu bazedoxifen a raloxifen, která jako vedlejší účinek blokují signalizaci interleukinu 6. Proč právě tyto léky?

V principu by se daly samozřejmě využít i monoklonální protilátky, například tocilizumab, který interaguje s receptorem pro interleukin 6 a zabraňuje jeho vazbě na příslušný receptor. Tento lék už je používán v revmatologii, jeho výroba je ale náročná a velmi nákladná. Bazedoxifen a raloxifen, které jsou schváleny k léčbě postmenopauzální osteoporózy prakticky v celém světě a jejichž podávání není provázeno závažnějšími nežádoucími účinky, mají podobné vlastnosti v blokádě receptorového komplexu pro interleukin 6 a dají se vyrobit levněji a snáz. Proto by mohly být u covidových pacientů vhodnými kandidáty. Ukazuje se rovněž, že umělá analoga estrogenu mají i výrazný protivirový efekt, zejména co se týká snižování replikace viru SARS‑CoV‑2. Jakým způsobem se to ovšem děje, zatím není úplně jasné.

• Kolegové v Izraeli již testují lék, který by měl být podáván ve spreji a který také potlačuje cytokinovou bouři. Víte, na jakém principu funguje?

Je to úplně jiný mechanismus, než je blokáda interleukinu 6. Jedná se o léčbu založenou na exozomech, které byly navrženy tak, aby obsahovaly protein CD24, jenž by měl aktivovat buňky k tomu, aby samy inhibovaly cytokinovou bouři přímo v cílových orgánech. Podrobnější informace ale k tomuto výzkumu a jeho výsledkům nemám.

Zdroj: MT