Jak dále posunout úspěch imunoterapie
Pravidelné setkání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v Chicagu patří k nejdůležitějším odborným akcím roku. Také letos se ho zúčastnilo více než 30 000 lidí. Medical Tribune přináší ohlédnutí za ASCO 2016 s americkým onkologem českého původu Igorem Puzanovem, MD, který ve Vanderbilt Ingram Cancer Center v americkém Nashvillu stál na začátku klinického zkoušení celé řady onkologických léků a nyní vede program studií časné fáze v Roswell Park Cancer Institute v Buffalu.
| Kdyby se dalo formulovat jedno téma, které letošní ASCO propojovalo, co by to bylo?
Takovou jednotící linií velkých onkologických kongresů je v posledních přibližně pěti letech především imunoonkologická léčba a letošní ASCO v tomto směru nebylo výjimkou. Prezentována jsou stále přesvědčivější data o účinnosti a dobré tolerabilitě těchto látek, mezi které patří zejména takzvané checkpoint inhibitory, tedy inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce. Zatím jde vesměs o látky zaměřené na protein PD‑1 a jeho ligand PD‑L1. Tyto léky fungují na principu omezení brzdných mechanismů imunitního systému s následným nepřímým posílením jeho funkce. Imunoterapeutika jsou testována u stále více histologických typů nádorů. V současné době tak nejsou nabízena pouze nemocným s melanomem, renálním karcinomem nebo nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), ale také například pacientům s karcinomem močového měchýře a močových cest, malobuněčným karcinomem plic, karcinomem hlavy a krku nebo glioblastomem. Také u těchto pacientů přinášejí checkpoint inhibitory signifikantně vyšší míru odpovědi, delší přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) ve srovnání s kontrolami.
| Jaké nové kombinace můžeme v imunoterapii očekávat?
Na ASCO 2016 byla prezentována řada nových možností, které se již dočkaly klinického zkoušení. Zajímavé výsledky má například protilátka zaměřená na T lymfocytární koreceptor 4‑1BB (CD137). Ta vykázala vysokou tolerabilitu a kombinovatelnost s checkpoint inhibitory. U melanomu je to pak kombinace talimogen laherparepveku (T‑VEC), což je geneticky upravený herpes simplex virus, s pembrolizumabem.
| Jak se mění význam cílené léčby v éře imunoterapie?
Imunoterapie je sice mimořádně slibná a účinná, ale bohužel stále jen u menšiny pacientů. Podle recentních dat se ukazuje, že odpovědi s použitím současných imunoterapeutických léků dosahuje maximálně 40 procent pacientů s melanomem, u ostatních typů nádorů spíše méně. Naději pro ostatní mohou přinést kombinace léčiv. Cílená terapie tak má rozhodně v moderní onkologii své místo. Vzhledem k trendu personalizace medicíny se nicméně prosazují nové modely testování, které stále častěji zařazují také nemocné se vzácnějšími typy nádorů. Na ASCO 2016 byla prezentována například práce týmu Johna Hainswortha ze Sarah Cannon Research Institute v Nashvillu s názvem My Pathway, v jejímž rámci byly testovány čtyři cílené molekuly zaměřené na signální dráhy BRAF, EGFR, HER2 a Hedgehog. Podávány byly nemocným s typy nádorů, pro které nejsou uvedené léky dosud schváleny. Jednalo se tak o studii typu basket (košík, kdy je jeden lék podáván nemocným s různými typy nádorů, které však obsahují specifickou mutaci, na kterou je lék zacílen, například BRAF mutaci) i typu umbrella (deštník, kdy v jedné studii je podáváno více různých léků nemocným s histologicky stejným typem nádoru – např. nemalobuněčným karcinomem plic). I v této studii se potvrdilo, že nemocní odpovídali na cílenou léčbu podle molekulárního typu nádoru spíše než podle typu histologického. Pacienti, kteří měli nádor obsahující například HER2 amplifikaci, odpovídali dobře na trastuzumab/pertuzumab i v případech, kdy byli postiženi například karcinomem ampuly obsahujícím tuto molekulární charakteristiku.
| Vy se věnujete především malignímu melanomu a renálnímu karcinomu. Jaké aktuality v této oblasti přineslo ASCO 2016?
Jak melanom, tak světlobuněčný karcinom ledviny patří mezi nádory, které velmi dobře odpovídají na imunoterapii, a tento typ léčby je také stále častěji považován za standardní. Indikační posun zaznamenal především renální karcinom, u kterého se velmi slibně jeví podávání nivolumabu, tj. protilátky proti PD‑1 v druhé linii. Kvalitní výsledky má také nová molekula cabozantinib, duální inhibitor VGEFR2 a c‑Met, který vykázal v menší studii trend lepší účinnosti než sunitinib u nepředléčených nemocných. Nivolumab i cabozantinib pak prokázaly zlepšení celkového přežití a odpovědi u nemocných předléčených anti‑VEGF terapií v porovnání s everolimem. Nivolumab se tak stal standardem druhé linie pro tyto nemocné, snad s výjimkou pacientů s významným metastatickým postižením jater a kostí. Vzhledem k tomu, že nivolumab má omezenou účinnost u nemocných s metastázami v těchto orgánech, mohl by být těmto pacientům s výhodou podáván v druhé linii právě cabozantinib a nivolumab pak následně až po stabilizaci.
| Jak vypadá současná situace na poli maligního melanomu?
Melanom patří mezi vůbec první nádory, na které se imunoterapie začala používat. V této indikaci tak máme také dostupná nejrozsáhlejší data. Postupně dochází k integraci pivotních studií, popisujících zejména podávání pembrolizumabu, nivolumabu a ipilimumabu, s tím, že dlouhodobý benefit z checkpoint inhibitorů zaznamenává asi 40 procent léčených pacientů. To je sice obrovský úspěch, na druhou stranu to ale znamená, že 60 procent nemocných dosud benefit nemá. Otevírá se tak prostor pro nové kombinace, zařazování inovativních molekul do klinického algoritmu a úpravu stávajících režimů, zejména těch zahrnujících ipilimumab, aby byly lépe tolerovatelné. V tomto smyslu byla na ASCO například prezentována práce, v jejímž rámci dostávali pacienti standardně dávkovaný pembrolizumab a dále potom redukované množství ipilimumabu 1 mg/kg. Tato časná data ukazují, že snížené dávkování bylo skutečně pacienty lépe snášeno, na data ohledně účinnosti si budeme muset počkat na velkou studii III. fáze.
| Jaké nové molekuly se v léčbě maligního melanomu objevují?
Jedním z novějších přípravků je talimogen laherparepvek, známý pod výrobním názvem T‑VEC, na jehož vývoji spolupracujeme od roku 2009 a který byl loni registrován americkou FDA. Jedná se tak o první schválenou látku ve třídě onkolytické imunoterapie. Přípravek obsahuje modifikovaný virus herpes simplex a injektuje se přímo do kožních lézí. Virus je upravený tak, aby se následně šířil jen v maligně změněných buňkách a poškozoval je, zatímco buňky zdravé nejsou lékem ovlivněny. Do genomu modifikovaného viru byl rovněž genetickým inženýrstvím zakorporován gen pro GM‑CSF (Granulocyte macrofage colony stimulating factor) a napadené buňky tak tento mediátor produkují. Účinnost T‑VEC byla potvrzena ve studii III. fáze OPTIM, kde se ukázalo, že monoterapie dovede přivodit dlouhodobou remisi u asi jedné pětiny nemocných s tím, že u některých pacientů se daří dosáhnout dokonce regrese kompletní. První kombinační režim s T‑VEC byl popsán ve studii fáze I.B v roce 2014, kdy byl přípravek podáván společně s ipilimumabem (Puzanov et al., JCO 2016). Vzhledem ke slibným výsledkům probíhá nyní studie II. fáze a kromě toho jsou prováděny také klinické studie, v jejichž rámci je T‑VEC kombinován s pembrolizumabem. Také pro kombinaci T‑VEC a pembrolizumabu jsou již k dispozici velmi časná data, která byla poprvé prezentována naším mezinárodním týmem, vedeným prof. Georginou Long, loni na setkání Společnosti pro výzkum melanomu. Na letošním ASCO potom bylo potvrzeno, že se jedná o dobře snášenou terapii a k objektivní odpovědi dochází u asi 55 procent léčených nemocných. Také zde nicméně musíme počkat na výsledky randomizované studie III. fáze, která je nyní otevřena pacientům po celém světě.
| Hovořil jste také o použití imunoterapie u poměrně překvapivých typů nádoru. Jaká data jsme mohli v tomto smyslu zaznamenat letos v Chicagu?
Jedná se například o podávání těchto látek pacientům s karcinomem močového měchýře a močových cest. V jedné ze zajímavějších studií byl podáván inhibitor PD‑L1 atezolizumab v II. linii pacientům, kteří již progredovali na chemoterapeutickém režimu obsahujícím platinu. Nemocní na atezolizumab dobře odpovídali a přípravek prodlužoval jak PFS, tak i OS. Atezolizumab je nyní v této indikaci ve Spojených státech registrován. Do budoucna by se potom mohlo navázat na studii, v jejímž rámci byl checkpoint inhibitor podáván pacientům, kteří platinu netolerovali a nebyli tak nijak předléčeni. Limitací studie je její omezená velikost, ukazuje nicméně, že i u těchto typů nádoru by se mohla imunoterapie postupně přesouvat i do první linie.
| Jaký byl nejvýznamnější český úspěch letošního ASCO?
Zaznamenal jsem například český přínos k významné práci týkající se léčby mnohočetného myelomu. Na ASCO se již tradičně koná jedna hlavní plenární schůze, během které je obvykle prezentováno asi pět prací. Letos byla jednou z nich studie, která dokázala, že přidání protilátky proti CD38 daratumumabu k standardní léčbě mnohočetného myelomu zlepšuje významně, až o 70 procent, jak odpověď na terapii, tak i PFS s tím, že lze důvodně očekávat rovněž prodloužení celkového přežití. Data byla simultánně publikována v časopisu The New England Journal of Medicine. Jde o zcela zásadní výsledek. Jedním z autorů byl prof. MUDr. Ivan Špička, Ph.D., z 1. lékařské fakulty a VFN v Praze. Je to důležitý úspěch a zároveň naděje pro pacienty trpící myelomem v ČR.
Zdroj: Medical Tribune