Aclasta – proti osteoporóze jednou dávkou za rok

Osteoporóza je v České republice léčena příslušnými specialisty, zatímco příslušníci ostatních medicínských oborů nejsou o problematice diagnostiky a léčby osteoporózy vždy informováni dostatečně a správně.

Stále nedostatečná je rovněž informovanost také o předpokladech zdravé kosti a riziku osteoporózy v široké veřejnosti a totéž platí i o motivaci a adherenci většiny pacientů, kteří ještě neprodělali frakturu, k dlouhodobé léčbě. Platí přitom, že za nízkou adherencí k léčbě perorálně podávanými bisfosfonáty je skryta jak nízká perzistence (malý počet nemocných setrvávajících u léčby v čase), tak nízká compliance (nedodržování předepsaného dávkového režimu a velikosti dávek).

Proto je nutno neustále opakovat, že pokud žena nedosáhne ani padesátiprocentní compliance, nelze očekávat žádný terapeutický efekt a riziko zlomenin zůstává nadále vysoké. Nezanedbatelná je ovšem i skutečnost, že kromě ztráty terapeutického efektu dochází i ke ztrátě finančních prostředků zbytečně vynaložených na takovouto léčbu.

Z analýzy současné situace vyplývá i odpověď na otázku, zda potřebujeme či nepotřebujeme nový bisfosfonát, jaké požadavky na případné nové molekuly musíme klást, a konečně i fakt, že těmto požadavkům dnes optimálně vyhovuje přípravek Aclasta (acidum zoledronicum monohydricum), umožňující léčbu osteoporózy v infuzi jednou ročně.

Zmíněnými i dalšími otázkami se zabývalo symposium společnosti Novartis, konané v rámci XII. mezinárodního kongresu českých a slovenských osteologů; pod vedením prof. MUDr. V. Paličky, CSc., se věnovalo nejprve obecnému zhodnocení dnes dostupného spektra bisfosfonátů a poté klinickým studiím prokazujícím účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové (Aclasta) a výjimečnosti tohoto přípravku v rámci portfolia dnes dostupných antiosteoporotických léků.

Jak by měl vypadat ideální antiosteoporotický lék

Prof. MUDr. J. Štěpán, CSc., z Revmatologického ústavu v Praze ukázal, že současná antiosteoporotická medicína potřebuje léky s různými režimy podávání, s různým mechanismem účinku, jakož i s prokázanou bezpečností a účinností na kost i další tkáně.

Dávkovací režim – řešení problému nízké biologické dostupnosti

Všeobecně se za hlavní handicap bisfosfonátů považuje jejich velmi nízká resorpce a v důsledku toho i nízká biologická dostupnost (< 1 %, přičemž do kosti se z podané dávky zabuduje jen asi 0,5 až 0,8 %); jedním z opatření k řešení tohoto problému je nutnost, aby pacient po požití léku setrval 30 až 60 minut ve vzpřímené poloze. Jiným problémem jsou interakce bisfosfonátů s potravou a nápoji, což vyžaduje jejich zapíjení výhradně čistou vodou. Resorpci ovšem ovlivňuje i různá tvrdost vody (přítomnost kalcia). A konečně do interakcí s bisfosfonáty mohou vstupovat i jiné léky užívané pacientem.

Mechanismus účinku – odraz afinity ke kostnímu minerálu a inhibice FPP syntázy

Je známo, že jednotlivé, dnes dostupné bisfosfonáty mají různou afinitu ke kostnímu minerálu a rovněž různou schopnost inhibovat FPP syntázu. Platí přitom, že v různých klinických situacích mohou být výhodnější přípravky s nižší afinitou ke kostní tkáni, jindy naopak s vyšší, nicméně všeobecně se doporučuje preferovat přípravky s vysokou afinitou k hydroxyapatitu.

Bezpečnost nejen ve vztahu k mimokostním tkáním

Bezpečnost každého antiosteoporotického léku je posuzována jak ve vztahu k mimokostním tkáním, tak ve vztahu k vlastní kostní tkáni. V tomto směru je dlouhodobě známo, že vazebná kapacita bisfosfonátů má vliv i na jejich osud v kosti a na kostní metabolismus. Aminobisfosfonáty s nízkou afinitou ke kostnímu minerálu (risedronát, ibandronát) mají rovněž slabou vazbu na kost, vysokou desorpci, nízkou opakovanou vazbu a velkou difuzi do kosti; zcela opačná je situace u aminobisfosfonátů s vysokou afinitou ke kostnímu minerálu (patří k nim alendronát a zoledronát). Tento účinek aminobisfosfonátů s velkou afinitou ke kosti vede k tzv. oživování kosti a ovlivňuje i frekvenci podávání.

Bezpečnost a účinnost zoledronátu potvrdily klinické studie

Na přehled výsledků nejdůležitějších klinických studií se zoledronátem 5 mg intravenózně jednou ročně, které se staly základem registrace tohoto přípravku v EU v indikaci osteoporózy z různých příčin a různého stupně závažnosti, se ve svém sdělení zaměřil MUDr. J. Rosa (DC Mediscan).

Jak vyplývá z přehledu výsledků klinických studií, zoledronát 5 mg intravenózně jednou ročně:

- vede u žen s postmenopauzální osteoporózou k významnému poklesu:

zlomenin obratlů (morfometrické 70 %, klinické 77 %);

zlomenin proximálního femuru (41 %);

nevertebrálních zlomenin (25 %);

markerů kostní novotvorby a resorpce, a to stabilně po dobu 36 měsíců;

- vede u pacientů po osteoporotické fraktuře proximálního femuru k významnému poklesu:

všech klinických zlomenin (35 %);

nevertebrálních zlomenin (27 %);

klinických zlomenin obratlů (46 %);

tříleté úmrtnosti ze všech příčin (28 %);

- vede u pacientů s osteoporózou, kteří současně užívají kortikosteroidy, k významnému vzestupu kostní minerální denzity (BMD) (ve srovnání s risedronátem);

- má bezpečnostní profil srovnatelný s ostatními bisfosfonáty.

V tříleté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii HORIZON PFT (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid ONce Yearly – Pilote Fracture Trial) vedlo podávání přípravku po dobu tří let k signifikantní supresi remodelace kosti (β‑CTX); tato suprese byla pozorována již za šest týdnů po první aplikaci (byla o 74 % vyšší oproti placebové větvi), po roce i třech letech se udržovala přibližně o 55 % vyšší v porovnání s placebem.

Rychlost nástupu účinku prokázala i další studie, která porovnávala zoledronát 5 mg intravenózně jednou ročně s alendronátem 70 mg perorálně jednou týdně. Aplikace infuze zoledronátu vedla k prudkému poklesu markeru kostní resorpce (NTX) v moči, zatímco po alendronátu byl tento pokles mírnější a pomaleji nastupující, což nasvědčuje, že byl dosažen kumulativní, a nikoli jednotlivou dávkou, jak je tomu u zoledronátu. Dokonce i po šesti měsících od podání první dávky byla suprese kostní resorpce stále výraznější po zoledronátu než po alendronátu.

Nejdůležitějším výsledkem studie je prokázaný vliv léčby kyselinou zoledronovou na výskyt osteoporotických fraktur.

Prvním cílem bylo zhodnotit vliv zoledronátu na redukci rizika zlomenin obratlů u postmenopauzálních žen s osteoporózou. Během tříletého sledování sice výskyt nových zlomenin obratlů stoupal v placebové i v aktivně léčené větvi, nicméně u pacientek léčených zoledronátem byl tento vzestup statisticky významně nižší už po jednom roce léčby (–60 %; p < 0,0001), a po třech letech byl ještě výraznější (–70 %; p < 0,0001). A nutno dodat, že míra redukce rizika vertebrálních zlomenin po zoledronátu byla ve studii HORIZON PFT největší ze všech dosud realizovaných klinických studií s bisfosfonáty.

Druhým cílem studie bylo zjistit, jaký vliv má léčba postmenopauzální osteoporózy kyselinou zoledronovou na kumulativní riziko všech klinických (symptomatických) zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou. Je totiž logické, že pokud dochází vlivem léčby k redukci rizika vertebrálních zlomenin, očekává se podobný efekt i na ostatní osteoporotické fraktury.

Výsledky skutečně ukázaly po třech letech pokles zlomenin proximálního femuru ve srovnání s placebovou větví o 41 %, nových klinických zlomenin obratlů o 77 % a nevertebrálních zlomenin o 25 procent.

Dokončeni na str. B6

Jde tak o první studii, která prokázala v porovnání s placebem statisticky signifikantní pokles výskytu jak osteoporotických fraktur obratlů, tak i nevertebrálních zlomenin a zlomenin proximálního femuru u všech typů pacientek s postmenopauzální osteoporózou.

Rovněž analýza podskupin účastnic studie potvrdila významný pokles rizika zlomenin (p < 0,001) u všech pacientek bez ohledu na věk, rasu, BMD, přítomnost prevalentní osteoporotické fraktury obratlů či stav funkce ledvin.

Další z velkých studií se zoledronátem 5 mg intravenózně jednou ročně – studie HORIZON RFT (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid ONce Yearly – Recurrent Fracture Trial) – se zaměřila na nemocné s osteoporózou, kteří utrpěli osteoporotickou frakturu proximálního femuru. Sledovala vliv léčby kyselinou zoledronovou na vznik nových (rekurentních) osteoporotických zlomenin a také vliv na mortalitu po těchto zlomeninách. Je známo, že u lidí ve vyšším věku tento typ fraktur zvyšuje nejen morbiditu, ale i mortalitu. Do studie byly zařazeni muži i ženy ve věku nad 50 let, do 90 dnů po chirurgickém ošetření zlomeniny proximálního femuru a byli náhodně rozděleni do větve placebové a větve léčené zoledronátem 5 mg intravenózně jednou ročně.

Studie trvala tři roky a pacienti v celém průběhu užívali rovněž vápník a vitamin D. Přestože šlo o vysoce rizikovou skupinu pacientů, u většiny z nich byla provedena totální endoprotéza kyčelního kloubu, čímž se prostor pro rekurentní zlomeninu proximálního femuru redukoval na polovinu. Studie splnila primární cíl – pacienti, jimž byl po operaci osteoporotické fraktury proximálního femuru podán zoledronát, měli o 35 % nižší výskyt všech klinických zlomenin, o 27 % nižší výskyt všech nevertebrálních zlomenin a o 46 % nižší výskyt klinických zlomenin obratlů.

V rámci několika analýz byla zkoumána i závislost mezi efektem léčby a časem, který uplynul od fraktury do aplikace první infuze zoledronátu. Podařilo se zjistit, že protektivní efekt zoledronátu byl vyšší u té skupiny pacientů, jimž byl lék podán později než za dva týdny po fraktuře. V této skupině bylo dosaženo statisticky signifikantní redukce rizika osteoporotické fraktury kontralaterálního kyčelního kloubu o 52 procent.

Největším překvapením ze studie HORIZON RFT byla nižší kumulativní celková mortalita u aktivně léčené skupiny. Mortalita ze všech příčin byla u pacientů s překonanou osteoporotickou frakturou krčku stehenní kosti po zoledronátu v porovnání s kontrolní skupinou nižší o 28 procent. Současně byla prokázána i dobrá bezpečnost léčby.

MUDr. Rosa se zmínil rovněž o účinnosti zoledronátu na osteoporózu u pacientů užívajících kortikosteroidy, jak ji hodnotila roční randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie HORIZON zaměřená na prokázání non‑inferiority zoledronátu v porovnání s risedronátem (procentuální změna BMD po 12 měsících léčby). Do studie bylo zařazeno 833 mužů a 54 žen z 54 center v 16 zemích. Léčba spočívala v jedné infuzi zoledronátu 5 mg + placebo perorálně denně nebo v podávání risedronátu 5 mg perorálně denně + 1 placebová infuze. Všichni pacienti dostávali denně také standardní dávky vápníku a vitaminu D. V každém rameni byli navíc nemocní rozděleni ještě na podskupinu „terapie“ a „prevence“ podle toho, jak dlouho užívali před začátkem studie kortikosteroidy (hranicí byly tři měsíce užívání steroidů).

Léčba zoledronátem vedla ke statisticky významně vyššímu nárůstu BMD v páteři i proximálním femuru, a to v podskupině preventivní i terapeutické, jakož i k rychlejší a hlubší redukci kostní resorpce (β‑CTX) v obou podskupinách.

Vzhledem ke všem výše uvedeným skutečnostem je ve srovnání s ostatními antiosteoporotickými léky výhodou kyseliny zoledronové především to, že:

- má vysokou afinitu ke kostnímu minerálu i vysokou inhibici FPP syntázy, což odpovídá za její vysoký antiresorpční potenciál, a také nejvyšší vazbu na hydroxyapatit, což vysvětluje i její signifikantně nejvyšší vazební potenciál na kost a dlouhodobé trvání účinku;

- vzhledem k výše uvedeným skutečnostem je schopna zajistit účinnou antiresorpční léčbu i při jediné dávce za rok;

- v důsledku podávání jedenkrát ročně umožňuje prakticky stoprocentní compliance (je to jediný lék s 100 % roční compliance);

- díky rozsáhlým výsledkům odpovídajícím požadavkům medicíny založené na důkazech je dnes jediným aminobisfosfonátem s tak širokým schváleným indikačním rozsahem – postmenopauzální osteoporóza u žen, a to u pacientek s vertebrálními i nevertebrálními frakturami, včetně fraktur kyčelního kloubu; osteoporóza u mužů; osteoporóza indukovaná podáváním glukokortikoidů, prevence dalších fraktur u pacientů po prodělané fraktuře krčku stehenní kosti a u pacientů s Pagetovou chorobou.

Zdroj: Medical Tribune