ACTRIMS‑ECTRIMS 2014: Bostonské září plné žhavých novinek
Přednesené vědecké práce a výsledky nejnovějších klinických studií pokrývaly mnoho aspektů týkajících se roztroušené sklerózy – jak zastavit její progresi, obnovit poškozené funkce či zda bude možné zcela vyléčit roztroušenou sklerózu (RS).
Mnoho studií se věnovalo výsledkům inovativních přípravků, ale část dokládala další přínosy a bezpečnost přípravků stávajících.
Z laboratoří a klinických studií
Koncentrovaná formule daclizumabu (DAC‑HYP) je cílena na imunitní systém nemocných. Studie fáze III ověřovala účinky přípravku DAC‑HYP (podávaného subkutánně jednou za čtyři týdny) u více než 1 800 pacientů s remitentní‑relabující formou RS (RR‑RS), komparátorem byl interferon beta‑1a (aplikovaný jednou týdně), a to po dobu od 96 do 144 týdnů. Primárním cílem byl anualizovaný počet relapsů, který byl u DAC‑HYP v porovnání s interferonem snížen o 45 %. Nebyl však pozorován rozdíl v redukci progrese disability. K nežádoucím účinkům u DAC‑HYP patřily kožní reakce a zvýšení jaterních testů. Výrobci (AbbVie a Biogen) plánují podat žádost o registraci v roce 2015.
Není kopie jako kopie
Jeden z nejúspěšnějších přípravků v léčbě RS první linie, glatiramer acetát, což je přesně definovaná směs proteinů, jejíž účinnost a bezpečnost spočívá v přesném dodržení výrobní technologie, se již dočkal následovníků. Nelze je označovat za generika (nejde o kopii molekuly), ani biosimilars (kopii biotechnologického postupu se srovnatelným výsledkem), ale napodobeninu v určitém směru s některými shodnými (ale i rozdílnými) vlastnostmi. V krátkodobých studiích, jejichž výsledky v Bostonu zazněly, vykázal například přípravek firmy Synthon BV podobnou účinnost a bezpečnost jako glatiramer acetát. Tzv. glatirameroidy jsou v současnosti předmětem diskuse a hodnocení jejich potenciálu si vyžádá delší dobu. V současnosti se odborníci shodují, že není vhodně převádět pacienty z glatiramer acetátu na glatirameroidy.
Cílený vliv na imunitní systém
Zacílena na fingolimod‑like modulátor (RPC1063) byla studie fáze II s 258 pacienty s RR‑RS. RPC1063 má podobný účinek jako fingolimod, ale působí selektivněji na buňky imunitního systému v mozku a míše. Po randomizaci nemocní užívali perorální RPC1063 v dávce 1 mg, 5 mg nebo placebo. V obou aktivně léčených skupinách došlo k redukci kumulativního počtu nových aktivních lézí na magnetické rezonanci o 86 % oproti placebu mezi 12. a 24. týdnem, čímž bylo dosaženo primárního cíle. Anualizovaný počet relapsů nebyl předmětem studie. Snášenlivost RPC1063 byla dobrá, nežádoucí účinky se vyskytly, ale byly přechodného charakteru (bolesti hlavy, respirační infekce, infekce močových cest). Nebyly zaznamenány žádné oční, srdeční, plicní či onkologické komplikace. Plánovaná studie fáze III bude porovnávat RPC1063 s interferonem beta‑1a.
Je tělesná teplota klíčem k progresi RS?
Victoria Leavitt (New York) se svými kolegy porovnávala průměr tělesné teploty (měřeno ušním teploměrem) u 111 pacientů s RR‑RS s teplotou 85 zdravých lidí. U pacientů s RR‑RS byla teplota vyšší a vědci též uvádějí, že lidé s RR‑RS mají teplotu vyšší než pacienti se sekundárně progresivní RS. Vědci se domnívají, že vyšší teplota je odrazem zánětlivého procesu v CNS, který je pro RR‑RS charakteristický. Současně též zvažují, zda by ovlivnění tělesné teploty nebylo možnou cestou k zabránění přechodu do sekundárně progresivní fáze.
Komorbidity RS
Podle Ruth Ann Marrie (Manitoba) komorbidity negativně ovlivňují průběh RS (jak zjistila z registru se záznamy 9 000 pacientů). Čím je úspěšnější léčba hypertenze, diabetu nebo kardiovaskulárních onemocnění, tím je pomalejší progrese disability způsobené RS a úspěšnější terapie samotné RS.
Biomarker progrese
Cholesterol je důležitou složkou myelinu chránícího nervová vlákna. Charlotte Teunissen (Amsterdam) vyslovila teorii, že vysoká koncentrace sérového cholesterolu může být biomarkerem progrese RS, stejně jako změna průměru zrakového nervu. Koncentrace metabolitu cholesterolu (24S‑hydroxycholesterol) je úzce spojena s objemem mozkové tkáně a s progresí RS. Změna množství této látky v séru bylo pozorováno vždy před objevením se klinických příznaků (ve zvířecím modelu). Charlotte Teunissen získala od Progressive MS Alliance grant na další výzkum biomarkerů RS.
Opravíme myelin a léze?
Klinickou studii fáze I provedl tým Jeffreye Cohena (Cleveland). Ověřoval v ní bezpečnost mezenchymálních kmenových buněk v roli inhibitora patologické imunitní reakce a naopak stimulátora reparačních procesů. Po zpracování vlastní pojivové tkáně a reinjekci nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Proto se plánují studie vyšších fází. Podobnou studii provedl Fred Lubin (New York), prokázal při ní bezpečnost injekce kmenových buněk získaných z placenty u 16 pacientů s RR‑RS nebo RS sekundárně progredující. Účinnost v této studii nebyla zkoumána, ale další fáze ověřování budou následovat.
Odkud je vzít?
Buněčná terapie se zdá být jedním z velmi perspektivních směrů k managementu RS, ke zpomalení progrese a obnově myelinu. Ověřování účinnosti a pokrok ve výzkumu však závisí na získání dobrého zdroje kmenových buněk. Jedním z možných přístupů je produkce kmenových pluripotentních buněk z přeprogramovaných buněk kožních. Stefano Pluchino a jeho tým (Cambridge) popsali nový postup, jak získat mozkové buňky z buněk kožních (u myší), a to v jednom kroku, zatímco předchozí postupy zahrnovaly kroků mnoho. Catherine Lubetzki (Paříž) popsala chemické faktory, které mohou aktivovat a podpořit vycestování nezralých myelinových buněk (prekursory oligodendroglií, OPC) do poškozených částí mozku. Některé imunologické faktory aktivují OPC, jiné proteiny fungují jako semafory a směřují OPC k místu poškození, které vyžaduje opravu myelinu. Jde o první pozorování, které si vyžádá ještě další ověřování jak v laboratořích, tak následně v klinických studiích.
Obnova funkcí
Poškození kognitivních funkcí často předchází relaps choroby a kognitivní funkce klesají s progresí RS. Laura De Giglio (Řím) již dříve upozornila, že některé videohry mohou zlepšit pozornost, rychlost myšlení i pracovní paměť u pacientů s RS. Nyní prokazuje, že se při videohře zlepšuje i propojení mezi mozkovými centry (podle nálezů na funkční MRI). Rob Motl (Illinois) zase poukázal na souvislost aerobního cvičení a fyzické zdatnosti s objemem hippokampu u pacientů s RS. Hippokampus je důležitý pro kognici a paměť, má svou roli v převádění nových informací do dlouhodobé paměti. Pacienti s RS, kteří pravidelně cvičí (aerobní pohyb), mají větší hippokamus. Pohyb tedy může představovat významnou prevenci poklesu kognitivních funkcí u RS, pohybem lze dokonce předejít i atrofizaci hippokampu.
Konec roztroušené sklerózy?
Jak rozumět genům, jejich expresi a patologickým signálním dráhám u RS, to bylo klíčové sdělení Davida Haflera (Yale). Jako jeden ze zakladatelů Mezinárodního RS genetického konsorcia (International MS Genetics Consortium) je průkopníkem genetického přístupu k pochopení podstaty RS, což s sebou nese i návrh nových terapeutických možností. „Pravděpodobně existují ještě stovky genů, které se na roztroušené skleróze podílejí. Vliv každého jednotlivého genu na vznik choroby je malý. Jak současná pozorování nasvědčuji, neexistují ‚špatné geny‘ ani ‚škodlivé prostředí‘. To, co vede k onemocnění, je chybná interakce,“ vysvětlil Hafler.
Další výsledky Mezinárodního RS genetického konsorcia přednesl Philip De Jager (Boston). Šlo o pokračování původně pivotní studie (uveřejněné v roce 2013). Z kumulativních dat od 80 000 lidí bylo identifikováno více než 150 genetických variant spojených s RS. Důležitější však je skutečnost, že byl zahájen výzkum vzájemných souvislostí genetických variant s funkcí specifických buněk a mediátorů imunitního systému. Je nutné ověřit, jak která varianta přispívá a jakou má „váhu“ v patogenezi RS. De Jager uvedl, že se svým týmem vytvořil „mapu pravděpodobnosti RS“, což zjednoduší pochopení RS. Noriko Isobe upozornila, že existují genetické rozdíly mezi bělošskou a afroamerickou populací, a to i u pacientů s RS. U černošské populace žijící v USA bylo objeveno sedm nových genů úzce spojených s tímto onemocněním.
Vitamin D, geny a dieta
Jennifer Graves prokázala, že nedostatek vitaminu D jako spouštěč relapsu u dětí funguje jen u nositelů specifického genu (HLA.DRB1*15:01/03). Význam vitaminu D pro vznik RS u dětí objasní probíhající studie. Data přednesená Mariannou Cortese (Bergen) však svědčí pro to, že suplementace vitaminem D snižuje riziko RS. Její tým porovnával údaje o příjmu vitaminu D od dětství do dospělosti od 953 pacientů s RS a 1 717 zdravých lidí. Ze sledování jednoznačně vyplynulo, že suplementace vitaminem D mezi 13. a 18. rokem snižuje až o polovinu riziko RS v pozdějším věku v porovnání s těmi, kdo vitamin D neužívali nebo jej brali v jiném věkovém rozpětí. Preventivní suplementace vitaminem D by tedy měla být zaměřena především na dospívající.
Dalia Rotstein (Boston) chtěla prokázat, která z diet má ochranný vliv před RS. Podle údajů 480 žen z Nurses’ Health Study (I a II) nebyly zjištěny žádné rozdíly ve výskytu RS u různých stravovacích návyků. Ochranný efekt nebyl prokázán ani u středomořské diety, ale další rozsáhlý výzkum o ovlivnění RS životním stylem a dietou je plánován.
Zdroj: Medical Tribune
