ADA 2009 – inkretiny slibují další léčebné využití
V roce 2008 se soustředila pozornost klinické diabetologie na dvě oblasti, o kterých se velmi diskutovalo ve vztahu k publikovaným výsledkům klinických studií.
První otázka byla, zda těsná kompenzace diabetu, tedy snaha o dosažení glykémie co nejbližší normálním hodnotám zdravého člověka, je přínosná z hlediska prevence makrovaskulárních komplikací. Druhá otázka se týkala bezpečnosti léčby rosiglitazonem, ve světě jedním z nejužívanějších léků. Na letošním kongresu ADA, který byl uspořádán v New Orleansu, byly uveřejněny výsledky klinických studií, metaanalýz, jež snad tuto kapitolu uzavřely.
Ve spolupráci s časopisem Lancet byla připravena prezentace metaanalýzy klinických studií (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT, PROactive), která jasně prokázala, že snížení glykovaného hemoglobinu o 0,9 % vede k redukci rizika akutního infarktu myokardu, vzniku ischemické choroby srdeční a současně nezvyšuje mortalitu. Platí tedy, že i když přínos intenzivní léčby diabetu vyjádřený procentuálním snížením rizika je menší než přínos léčby hypertenze, vliv zejména na riziko vzniku CMP je prokázaný a nezávislý na ostatní intervenci. Tyto výsledky tak podporují představu o správnosti komplexního přístupu v terapii diabetu.
Rosiglitazon zůstává
Cíle terapie diabetu jsou jasné, nicméně předmětem diskuse stále zůstává, která léčba je ta nejlepší. Hodně se diskutovalo o místě rosiglitazonu v terapii diabetu ve vztahu k Niesenově metaanalýze. Většinové důkazy vyvrátily její závěry, s napětím však byly očekávány výsledky prospektivní studie RECORD.
Ukázaly ve shodě s již dříve publikovanými výsledky interim analýzy, že léčba rosiglitazonem v kombinaci se sulfonylureou či metforminem u pacientů s diabetem 2. typu nevede ke zvýšení mortality, rizika akutního infarktu ani obecně kardiovaskulárního rizika. Totéž se prokázalo ve studii BARI 2D. Ta srovnávala intenzivní medikamentózní terapii (intenzivní kontrola diabetu, hypertenze a hyperlipoproteinémie) a vaskulární intervence (PCI nebo CABG) u nemocných s diabetem 2. typu s prokázanou ischémií a indikovaných k časné nebo odložené revaskularizaci.
Hlavní výsledky studie hovoří o tom, že:
celkově není rozdíl mezi mortalitou a četností kardiovaskulárních příhod mezi časnou nebo odloženou vaskulární intervencí, pokud je intenzivní medikamentózní zajištění;
totéž zcela bezpečně platí o pacientech s „mírnějším“ nálezem indikovaných jen k PCI;
u podskupiny nemocných se závažnějším koronárním nálezem a indikovaných k CABG byl ovšem rozdíl ve smyslu nižší incidence kardiovaskulárních příhod, pokud byla intervence (CABG) provedena časně oproti odložené intervenci, a navíc u této skupiny byl lepší efekt při léčbě za použití inzulinových senzitizérů (MTF a TZD) v porovnání s terapií založenou na podávání inzulinu.
Rosiglitazon tedy nadále zůstává v pozici účinného antidiabetika. Jako každá léčba není ani tato bez jistého rizika, u rosiglitazonu stejně jako u dalších glitazonů je třeba počítat s rizikem srdečního selhání a fraktur končetin u žen. Není však důvod jej vyřazovat z léčebného portfolia.
Využití inkretinové osy
Před několika lety byla zavedena do terapie diabetu úplně nová skupina léčiv, jejíž mechanismus účinku byl postaven na nově objeveném systému inkretinu. Exenatid a sitagliptin se již staly standardem pro tuto skupinu, s jasně prokázaným přínosem ve smyslu zlepšení kompenzace, sníženého rizika hypoglykémie a celkově pozitivního vlivu na tělesnou hmotnost. V současnosti jsou tak řešeny zejména dvě oblasti otázek: porovnání účinnosti exentatid vs. liraglutid a specifické indikace sitagliptinu.
Studie LEAD 6, jejíž výsledky byly prvně zveřejněny právě na letošním výročním zasedání ADA a současně v časopise Lancet, přímo porovnávala klinickou efektivitu liraglutidu (aplikován jednou denně v dávce 1,8 mg) a exenatidu (aplikován dvakrát denně v dávce 10 μg). Jednalo se o prospektivní randomizovanou studii u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou režimovými opatřeními a perorálními antidiabetiky. Výsledný pokles glykovaného hemoglobinu byl o 0,3 % výraznější ve skupině diabetiků léčených liraglutidem v porovnání s exenatidovou větví (pokles HbA1c o více než 1,1 % vs. 0,8 %), při léčbě liraglutidem bylo zachyceno také méně nežádoucích účinků stran zažívacího traktu.
Možnosti využití inkretinové osy však nejsou ještě ani zdaleka vyčerpány, pracuje se na dalších terapeutických modalitách, o jejichž významu pro terapii diabetu rozhodne další vývoj a výsledky. Již dnes se však dá říci, že inkretinová osa je z hlediska terapeutického potenciálu považována za ještě významnější než dříve, což souvisí s prokázanými pozitivními účinky glukagon‑like peptidu 1 (GLP‑1) na rozsah infarktového ložiska v experimentálních modelech a celkové zlepšení kinetiky myokardu po koronární příhodě. (Pro zajímavost, autor výzkumu – kardiolog – získal pro tuto potenciální léčebnou indikaci americký patent.) Dále bude GLP‑1 možná využíván v intenzivní medicíně jako prostředek, který bez rizika hypoglykémie stabilizuje nemocné v pooperačních a jiných kritických stavech.
Dalším významným prokázaným poznatkem je přímá stimulace syntézy glykogenu ve svalu a játrech vlivem GLP‑1 a dále že snížení oxidačního stresu pomoci GLP‑1 zabraňuje v experimentu rozvoji poškození buňky, což rozšiřuje paletu prokázaných účinků.
Dalším bodem letošní konference ADA, o němž se intenzivně diskutovalo, bylo klinické využití kontinuálního monitorování glykémie: výsledky studie JDRF naznačují, že kontinuální monitorování glykémie zlepšuje HbA1c a může přispět ke zvládnutí managementu diabetu 1. typu u dospělých, kteří jsou motivováni k použití této technologie a jsou schopni včlenit tuto metodu do svého denního managementu diabetu.
U osob, jež nespolupracují (nenosí senzor) a nepracují „proaktivně“ s danou technologií, nejsou výsledky klinicky významné. +++++ Na závěr lze tedy konstatovat, že v současné době není tato metoda přínosná pro všechny nemocné s DM 1. typu.
Zdroj: Medical Tribune