Albumin a jeho místo v tekutinové terapii kriticky nemocných

Podání tekutin představuje jednu z nejčastějších intervencí v nemocniční péči. Stav odborného poznání v posledních letech významně ovlivnil pohled lékařů na tekutinovou resuscitaci jak z pohledu složení používaných roztoků, tak z pohledu podaného množství a očekávaného objemového efektu. Krystaloidní náhradní roztoky tvoří v současnosti nezpochybnitelný základ tekutinové terapie, používání syntetických koloidních náhradních roztoků ustupuje do pozadí, zejména z důvodů pochybností o jejich bezpečnosti. Přesto nadále existují klinické situace, kde použití koloidních roztoků může být odůvodněné nejenom z pohledu rychlosti dosažení cílů objemové resuscitace, ale rovněž v kontextu jejich možného modulačního účinku na úrovni endoteliálního glykokalyx.

Fyziologie albuminu

Albumin je protein přirozeně se vyskytující ve většině tělesných tekutin. Jeho fyziologická koncentrace je v rozmezí 35–50 g/l (celkově 250–350 g u dospělého), což představuje asi 60 procent celkového plazmatického proteinu u dospělých. Jeho molekulová hmotnost je 66,5 kDa a poločas v plazmě kolem 20 dnů. Z celkového obsahu albuminu v organismu se intravaskulárně nachází kolem 40 procent. Albumin je syntetizován pouze v játrech s produkcí 12 g za den a je složen z jednoho polypeptidového řetězce [2].

Albumin zastává v organismu mnoho důležitých funkcí. Udržuje onkotický tlak, náplň krevního řečiště, výměnu tekutin mezi intravaskulárním a intersticiálním prostorem a moduluje průtok krve v mikrocirkulaci [3]. Albumin transportuje mnoho hydrofobních substancí endogenní i exogenní povahy (bilirubin, neesterifikované mastné kyseliny, léky [4], steroidní hormony a hormony štítné žlázy, kovy a kalcium) [5]. Albumin se dále podílí na udržování acidobazické rovnováhy jak intravaskulárně, tak v intersticiu, kde se také podílí na koloběhu proteinů ve tkáních, přičemž díky svému složení zásobuje tkáně esenciálními aminokyselinami. Méně známé, avšak neméně důležité jsou jeho další biologické funkce. Albumin funguje též jako antioxidant (vychytává volné kyslíkové a dusíkové radikály) [6], působí proti zánětu [7] a inhibuje buněčnou apoptózu [2].

Farmakologie

Albumin se svými vlastnostmi řadí mezi koloidní roztoky; je vyráběn ve formě infuze s nízkou (4 %, 5 %) a vysokou (20 %, 25 %) koncentrací [8]. Jedná se o tělu přirozený koloidní roztok. Krystaloidní roztoky mají tendenci unikat z intravaskulárního prostoru a jsou tím vhodné k terapii hypovolémie spojené s dehydratací intersticia. Koloidní roztoky včetně roztoku albuminu setrvávají déle v cirkulaci i díky augmentaci intravaskulárního onkotického tlaku. Jejich únik do intersticia je závislý na klinickém kontextu jejich podání. Obecně mají výraznější objemový efekt než krystaloidní roztoky. Setrvání podávaných roztoků intravaskulárně je závislé i na stavu endoteliální bariéry a endoteliálního glykokalyx. Albumin významně interaguje s endoteliálním glykokalyx, má potenciál ho do jisté míry reparovat, a tím obnovit integritu endoteliální bariéry a fyziologickou dynamiku podaných náhradních roztoků [9] (viz tabulku 1).

Albumin mimo svůj objemový efekt jako koloidní roztok supluje i ostatní funkce endogenního albuminu. Tento efekt je klinicky patrný zvýšením diurézy po jeho podání společně s kličkovými diuretiky, která se na něm transportují do tubulárního systému ledvin [10]. Albumin je eliminován přirozenou cestou jako endogenní albumin, a sice intracelulární proteolýzou, ať už ve tkáních, nebo v játrech, tím pádem albumin nemá nežádoucí účinky jako jiné koloidní roztoky, které setrvávají potenciálně až do konce života pacienta v intersticiálním prostotu, kde jsou imunitním systémem vnímány jako cizí tělesa [11].

Koncepce použití albuminu v perioperační a intenzivní medicíně

Pacienti v kritických stavech a během velkých chirurgických výkonů mají velmi často dysfunkci vodního hospodářství, endoteliální membrány a endoteliálního glykokalyx [12]. Albumin se v těchto situacích jeví téměř jako optimální náhradní roztok. V rámci tekutinové terapie albumin funguje jako plazmaexpandér při terapii akutní hypovolémie [13]. Podáván je dále pro substituci endogenního albuminu při onemocněních spojených s hypoalbuminémií. Hypoalbuminémie je prognosticky nepříznivý faktor. V určitých klinických situacích byl prokázán pozitivní vliv albuminu na mortalitu [14,15]. Albumin je též nutno nahrazovat při očišťovacích technikách plazmy [16]. Další indikace albuminu s prokázaným pozitivním efektem na přežití pacientů je refrakterní ascites u pacientů s cirhózou jater a s velkoobjemovými paracentézami [17]. Indikace pro podání albuminu jsou souhrnně uvedeny v tabulce 2.

Experimentální studie

Použití albuminu jako náhradního roztoku a plazmaexpandéru bylo extenzivně studováno na zvířecích modelech hemoragického šoku. Náhrada objemu vysokými dávkami krystaloidů (80 ml/kg) či koloidů (20 ml/kg) vedla k vyššímu poškození endoteliálního glykokalyx a vyšší zánětlivé odpovědi organismu u psů [26]. Na podobném modelu u potkanů bylo prokázáno menší poškození endoteliálního glykokalyx při náhradě plazmou v porovnání s krystaloidy (významně nižší koncentrace rozpadových produktů glykokalyx a vyšší expresse s glykokalyx asociované mRNA v plicích) [27] a vyšší průtok v mikrocirkulaci [28]. Při resuscitaci oběhu pouze krystaloidy dochází k významné diluci stávajících proteinů v plazmě; bylo dokázáno, že to poškozuje endoteliální glykokalyx a endoteliální bariéru enzymatickou digescí metaloproteinázami [29]. Použitím plazmy jsou tyto proteiny komplexně dodávány. Nicméně stejného efektu může být docíleno podáním albuminu bez rizik asociovaných s transfuzí plazmy.

Další experimentální výzkum in vitro byl zaměřen na objasnění pozitivního vlivu albuminu na endoteliální glykokalyx, a tím na rychlejší obnovu mikrocirkulace. Albumin sám interaguje se strukturou glykokalyx, a tím stabilizuje její složitou trojrozměrnou síť. Nicméně albumin funguje též jako hlavní transportér pro sfingozin‑1‑fosfát (S1P) (viz obrázek), který stabilizuje nejen endoteliální glykokalyx, ale přes své specifické receptory na endoteliálních buňkách moduluje i jejich vlastní metabolismus, energetické hospodářství v mitochondriích, oxidační stres a inhibuje enzymy, které degradují glykokalyx [29]. Hlavním zdrojem S1P jsou erytrocyty a trombocyty. V experimentu při podání albuminu inkubovaného s erytrocyty byla zachována vaskulární integrita, kdežto při podání pouze čistého albuminu byla zvýšena vaskulární permeabilita na kapilárách potkana [30]. Tento nález potvrzuje zatím nejednotné výsledky animálních studií, kdy byl použit pouze albumin bez předchozí inkubace s erytrocyty [31,32]. Lidský albumin obohacený o S1P by byl potenciálním kandidátem dalšího výzkumu v této oblasti.

Klinické studie

Klinické studie týkající se albuminu se zabývají jeho podáním jako plazmaexpandéru, ale i jeho vlivu jako farmaka. Prací zabývajících se podáním albuminu v rámci tekutinové terapie u kriticky nemocných pacientů je nejvíc. Albumin je celkově nejstudovanějším proteinem lidského těla (více než hemoglobin).

Albumin zpočátku obdržel negativní hodnocení z výsledku první metaanalýzy, která prokázala zvýšení morbidity a mortality při jeho podávání [33]. Svoji „reputaci“ získal zpět až s dalšími metaanalýzami, kterými negativní dopad na morbiditu a mortalitu nejprve nebyl potvrzen [34], poté byl prokázán efekt spíše pozitivní [22]. V rámci tekutinové terapie byl albumin srovnáván s ostatními koloidními a krystaloidními roztoky. Průlomovou studií SAFE v roce 2004 se albumin dostal na stejnou úroveň jako fyziologický roztok co do výsledku léčby během 28 dnů [35]. V pozdějších studiích si albumin své postavení drží nadále a navíc jsou u něj vyzdvihovány jeho další účinky mimo objemovou expanzi [36]. Tyto další účinky (antioxidace, transport NO a zlepšení mikroreologie, pozitivní vliv na endotel, pozitivně inotropní účinek atd.) byly dále fortifikovány ve studiích zabývajících se podáním albuminu u pacientů v sepsi a v septickém šoku [37,38], přičemž je poukazováno na vyšší 90denní přežití [39]. Albumin se objevuje i v posledních doporučených postupech při léčbě sepse a septického šoku [19]. Jedna z nejdéle zavedených indikací a v současné době i indikace s opakovaně potvrzeným pozitivním vlivem na přežití pacientů je u pacientů s akutní dekompenzací chronického jaterního selhání (refrakterní ascites, hepatorenální syndrom, spontánní bakteriální peritonitida). Zejména u těchto pacientů využíváme dalších farmakologických účinků albuminu, který dovede významně suplovat funkce endogenního albuminu [18,40]. V poslední době je albumin v centru pozornosti též v kardiochirurgii. Pacienti po kardiochirurgickém zákroku mají pro podání albuminu optimální výchozí pozici: poškození kapilární membrány a endoteliálního glykokalyx způsobující zvýšený únik tekutin z kapilár [8], deregulace koagulačního systému, vysoká pozitivní tekutinová bilance a postmyokardiotomický syndrom. Navíc pooperačně nízká hodnota albuminu je nezávislý rizikový faktor pro zhoršený výsledek léčby [41]. Peroperační použití albuminu vedlo k nižšímu pooperačnímu krvácení, nižšímu počtu revizí a celkově nižší kumulativní bilanci tekutin [42]. Farmakokinetika albuminu je u pacientů v pooperační intenzivní péči srovnatelná se zdravými jedinci (Hahn 2019). U pacientů s traumatickým poškozením mozku byl předpoklad porušené hematoencefalické bariéry, a tím i zvýšený přestup plazmatických proteinů, což potenciálně zhoršuje edém mozku a zvyšuje intrakraniální tlak. Albumin se v této indikaci nedoporučoval [43], přestože se později ukázal výhodným [44]. Nicméně klíčovou vlastností podávaného roztoku je jeho osmolalita spíše než onkotický tlak [45].

Souhrn do klinické praxe

Pro podání albuminu existují silné důvody založené na jeho biologickém efektu a výsledcích experimentálních i klinických studií. Ačkoli pacienti v kritických stavech jsou velmi heterogenní populací, pozitivní vliv na morbiditu a mortalitu byl dosud prokázán u několika skupin: pacienti s akutním selháním jater na podkladě dekompenzace jaterní cirhózy, pacienti v septickém šoku a pacienti v kardiochirurgii. Efekt albuminu můžeme vysvětlit nejen farmakologicky, ale i působením na úrovní mikrocirkulace podpořením transportu S1P a reparací endoteliálního glykokalyx. Roztoky albuminu představují v současnosti jedinou možnost, pokud nechceme/nemůžeme z jakéhokoli důvodu pokračovat v objemové terapii krystaloidy a vyžadujeme‑li současně jistotu absolutní biologické bezpečnosti.

Zdroj: MT