Alicaforsen: rýsuje se nové léčivo pro ulcerózní kolitidu a refrakterní pouchitidu
Úvod
Ulcerózní kolitida (UC) stále zůstává jednou z hlavních nemocí, které významně ovlivňují kvalitu života pacientů po celém světě. Nejen že se její prevalence zvolna zvyšuje, rostoucím problémem jsou i komplikace chirurgického řešení, především pouchitida (zánět vaku – neo-rekta). Ileopouchanální anastomóza (IPAA) po totální proktokolektomii (TPC) je považována za standardní chirurgické řešení UC refrakterní k běžné léčbě.
Vytvoření rezervoáru, neboli kapsy (angl. pouch) během IPAA často vede k zánětlivým změnám podobným samotné UC. Tyto změny mohou vyústit v pouchitidu, která je v současnosti považována za nejběžnější dlouhodobou zánětlivou komplikaci. Podle statistik musí někdy během léčby zhruba 30–45 % pacientů s UC podstoupit chirurgický zákrok. Studie prováděné s čínskou populací odhadují, že UC se vyskytuje až u 11,6 osob ze 100 000 a že se mezi lety 1980 a 1990 počet případů více než ztrojnásobil. Jiné studie rovněž ukazují, že incidence první epizody pouchitidy se s časem zvyšuje a že u 50 % pacientů s rekurentními epizodami se postupně vyvine refrakterní pouchitida.
Díky lepším znalostem a hlubšímu porozumění patofyziologickým mechanismům zahrnutým v zánětlivém procesu UC a pouchitidy bylo během minulé dekády vyvinuto několik biologických léčiv. Patří mezi ně antisense oligonukleotid alicaforsen, který inhibuje expresi adhezních molekul zapojených do zánětlivé kaskády UC a pouchitidy.
UC a pouchitida
UC řadíme mezi idiopatické střevní záněty. Jde o komplexní chronické onemocnění s rekurentními, relabujícími a remitentními akutními ulcerujícími záněty mukózy kolorekta. Typický je rozptýlený a průběžný charakter a omezení nemoci na kolon a rektum. Pacienti s UC, u kterých selže klasická léčba nebo se objeví komplikace jako dysplazie, toxické megakolon, perforace střev či rakovina, nakonec potřebují TPC s IPAA. Jde o chirurgický zákrok, při němž se odstraní kolon a rektum a nahradí se malým střevním rezervoárem (pouchem), který se anastomózou napojí na řitní otvor, aby se tak obnovil trávicí trakt.
Ačkoliv je TPC-IPAA spojena s zlepšením kvality života pacientů, není výjimkou, že se pouch zanítí – stav nazýváme pouchitida. Jde o nejběžnější dlouhodobou zánětlivou komplikaci spojenou s touto operací. Podle Shena (Shen et al., 2008) je pouchitida definována jako nespecifický zánětlivý stav v rezervoáru (pouchi) v oblasti ilea. Předpokládá se, že hlavními faktory, které vedou ke vzniku pouchitidy, jsou patologická bakteriální kolonizace a fekální stáza. Pouchitida se diagnostikuje pomocí kombinace klinických symptomů, endoskopického nálezu akutního zánětu a histologického průkazu výrazného exudátu s polymorfonukleárními leukocyty. Konvenční léčebný postup zahrnuje antibiotika, kortikoidy a aminosalicyláty. Tato terapie však obvykle nepřináší dostatečnou úlevu pacientům s chronickou, rekurentní a neustupující pouchitidou. Pacienti s refrakterní pouchitidou nakonec podstupují další operaci, která problematický pouch odstraní, a přistoupí k zavedení permanentní ileostomie.
Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)
Lidská ICAM-1 je částí proteinové super-rodiny imunoglobulinů. Jde o indubicilní transmembránový glykoprotein, který je exprimován na membránách endotelu tračníku a cév a dále na povrchu některých leukocytů. Exprese ICAM-1 je upregulována jako reakce na prozánětlivé mediátory a glykoprotein pak účinkuje vazbou na primární ligandy na povrchu leukocytů, například β2 integriny, Mac-1 nebo antigen 1 asociovaný s funkcí leukocytů (LFA-1). Studie ukázaly, že při zvýšené ICAM-1 expresi v zánětlivých střevech je zvýšená i koncentrace proteinu v krvi.
Patofyziologie zánětlivého procesu UC a pouchitidy
Výzkumy ukazují, že ICAM-1 je zodpovědná za migraci leukocytů k oblasti zánětu a vytváří aktivní složku patofyziologie střevních zánětů.
Leukocyty se ve střevech objevují jako důsledek exprese ICAM-1. Aby se dostaly do oblasti zánětu, musí být doprovázeny řadou adhezních molekul. ICAM-1, spolu s dalšími podobnými adhezními molekulami, interaguje s ligandy na povrchu leukocytů, čímž přispívá k jejich migraci. První krok zánětlivého procesu zahrnuje interakci leukocytu s endotelem postkapilárních cév. Aby se zpomalily leukocyty, které za normálních okolností cestují relativně rychle, je aktivován adhezní systém, díky kterému se propojí a pohybují podél endotelu. Následně dojde k pevné adhezi a dále migraci leukocytů z krve do zánětlivé tkáně. Exprese ICAM-1 je upregulována jako odpověď na prozánětlivé mediátory. Tento proces také probíhá na epitelu tlustého střeva, což dále zesiluje místní zánět.
Alicaforsen
Progres v biotechnologických metodách a výzkum patofyziologie zánětlivých procesů střevních zánětů vedly k objevu a zkoumání skupiny biologických léčiv, které dokáží inhibovat expresi molekul zodpovědných za spuštění zánětlivé kaskády, zejména v případě UC a pouchitidy.
Jedním z nejslibnějších biologik pro terapii UC a refrakterní pouchitidy je alicaforsen. Jde o antisense oligonukleotid skládající se z 20 bazí (5´-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3´), který má přidělené označení ISIS 2302 a vyvinuli jej v laboratořích ISIS pharmaceuticals Inc. (Carlsbad, CA, USA). Alicaforsen je považován za vysoce selektivní ICAM-1 inhibitor, který downreguluje ICAM-1 mRNA, zodpovědnou za vývoj a expresi ICAM-1 na povrchu buněk. Jak již bylo popsáno, ICAM-1 hraje velmi důležitou roli v zánětlivém procesu u UC a pouchitidy.
Mechanismus účinku alicaforsenu
Jelikož jde o antisense oligonukleotid, je sekvence jeho bazí komplementární k ICAM-1 mRNA. Po transkripci ICAM-1 mRNA se na ni alicaforsen váže procesem nazvaným hybridizace. Tím se ICAM-1 mRNA stává neefektivní a nakonec dojde k jejímu zničení rozštěpením.
Translace ICAM-1 mRNA a následná exprese ICAM-1 jsou tedy inhibovány. Uvedený řetězec událostí redukuje migraci leukocytů a výrazně tlumí zánětlivou kaskádu spojenou s UC a refrakterní pouchitidou.
Studie hodnotící účinnost alicaforsenu
V minulých letech proběhlo několik studií na vyhodnocení účinnosti alicaforsenu při UC a refrakterní pouchitidě. Výsledky jsou slibné, i když je stále potřeba více multicentrických klinických studií.
Miner et al. (2004) mezi prvními provedl otevřenou nekontrolovanou studii se 12 pacienty s chronickou neremitující pouchitidou. Pacienti byli léčeni po dobu 6 týdnu 240 mg alicaforsenu ve formě klysmatu. Výsledky ukázaly 58% remisi pouchitidy a žádné vážné nežádoucí účinky.
V roce 2006 tato skupina vědců publikovala další, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studii s cílem vyhodnotit bezpečnost a účinnost dvou dávkových schémat klysmatu alicaforsenu oproti klysmatu mesalazinu v léčbě mírné levostranné UC. Celkem 55 pacientů používalo večerní dávku 120 mg alicaforsenu, dalších 50 osob dostávalo 240 mg stejného léčiva. Léčba trvala 6 týdnů, po ní následovalo 24 týdnů monitorovací periody. Srovnávací skupina 54 pacientů dostávala 4 g mesalazinu, ve stejné formě a režimu. Výsledky ukázaly, že medián doby trvání odpovědi na alicaforsen byl dvakrát až třikrát delší než u mesalazinu. Ve skupině užívající 240 mg alicaforsenu byla zaznamenáno kompletní uzdravení mukózy ve 24 %, oproti 17 % ve skupině s mesalazinem.
Miner et al. (2006) sledovali ještě v jiné otevřené studii biodostupnost a terapeutickou aktivitu alicaforsenu podaného jako rektální klysma pacientům s UC. 15 osob aplikovalo vždy večer 240 mg alicaforsenu po dobu 6 týdnů. Získané výsledky ukázaly, že koncentrace intaktního oligonukleotidu jsou signifikantně vyšší v mukóze kolonu získané biopsií než v plasmě. Na konci léčebné periody bylo pozorováno 46% snížení indexu průměrné aktivity nemoci a 33% výskyt remise.
Van Deventer et al. (2004) publikoval randomizovanou, kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studii s eskalací dávky alicaforsenu u 40 pacientů s aktivní UC. Výsledky ukázaly 70% zlepšení v indexu aktivity nemoci při léčbě alicaforsenem oproti 28 % odpovědí v rameni s placebem. Navíc se výsledky statisticky výrazně signifikantně zlepšovaly úměrně s rostoucí dávkou.
V roce 2006 tato skupina prezentovala ještě výsledky dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze II s rozpětím dávek alicaforsenu v klysmatu u pacientů s levostrannou UC. Byl zaznamenán nízký výskyt relapsů s adekvátní tolerancí dávkování.
Aplikace alicaforsenu
Dike et al. (2010) uvádí, že díky významným výsledkům klinických studií a bezpečnostního profilu, který se při užívání prokázal, dostal alicaforsen zrychlené schválení od americké Food and Drug Administration (FDA). Stejně tak byl schválen European Medicines Agency (EMA) pro používání v Evropě. V současnosti má povolení k výrobě firma Atlantic Pharmaceuticals Limited.
Nejpoužívanější aplikační formou alicaforsenu je klysma. Tato metoda poskytuje přímou interakci léčiva se zánětlivou sliznicí. Podle Atlantic Healthcare může být alicaforsen podán k léčbě podle určení odborného lékaře. Doporučená dávka je 240 mg (60 ml) klysmatu jednou denně. Celé terapeutické schéma počítá s 42 dávkami.
Závěry
Zvládnutí UC a pouchitidy je stále velmi důležitou oblastí zájmu. Vývoj biologických léčiv umožnil pro tyto nemoci použití nových terapeutických strategií. Jednu z nejslibnějších látek této skupiny představuje alicaforsen, který downreguluje expresi ICAM-1, molekuly zodpovědné za migraci leukocytů a jejich shromažďování během zánětlivé odpovědi tkání. Multicentrické studie potvrdily účinnost alicaforsenu, coby slibného léčiva UC a refrakterní pouchitidy. Ačkoliv alicaforsen získal urychlené schválení, jeho další používání bude nutné potvrdit více klinickými studiemi v různých centrech.
Zdroj: Hosten, T. A., Zhao, K., Han, H. Q. et al. Alicaforsen: An Emerging Therapeutic Agent for Ulcerative Colitis and Refractory Pouchitis. Gastroenterology Res. 2014 Apr; 7 (2): 51–55; doi: 10.14740/gr599w.
Zdroj: MT