Amsterdamský respirační kaleidoskop

Evropská respirační společnost (ERS) si letos vybrala nizozemskou metropoli za místo konání svého výročního kongresu. Tisíce účastníků vyslechly ve dnech 24. až 28. září tohoto roku přes 5 000 sdělení. V amsterdamském kongresovém centru RAI probíhaly prezentace v několika sálech současně a bylo zhola nemožné účastnit se byť jen zlomku přednášek, které by si návštěvník vyslechnout přál.

Mapa respiračních chorob

Evropská respirační společnost vydala ke svému výročnímu kongresu zprávu European Respiratory roadmap s podtitulem Doporučení pro budoucnost respirační medicíny. Účelem této publikace je shrnutí současného stavu problematiky a vytyčení konkrétních cílů do blízké budoucnosti. Z publikace vybírám všeobecně platná epidemiologická data pro dokreslení často podceňované problematiky respiračních onemocnění, která „žijí“ ve stínu kardiovaskulárních a onkologických chorob.

Podle WHO má 300 milionů lidí astma a 210 milionů CHOPN (celosvětově).

WHO odhaduje, že v roce 2005 respirační choroby zapříčinily 4 miliony úmrtí a do roku 2015 tento počet stoupne o 30 procent.

Pneumonie způsobené infekčními agens jsou stále vedoucí příčinou úmrtí dětí do pěti let na celém světě, způsobí v této věkové kategorii více úmrtí než AIDS, malárie a spalničky dohromady.

V roce 2007 bylo podle odhadů WHO 9,27 milionu případů tuberkulózy.

Podíl respiračních chorob na světové úmrtnosti tvoří 17 % (bronchopneumonie a pneumonie, CHOPN, tuberkulóza, nádory).

Většina respiračních chorob je preventabilní, avšak na jejich prevenci se vydávají pouze 3 %, zbylých 97 % „spolkne“ nákladná léčba.

Kouření jako hlavní příčina mnoha respiračních chorob ročně na světě usmrtí 10 milionu lidí.

Lancet nedávno uveřejnil studii, podle níž na následky pasivního kouření zemře ročně 600 000 nekuřáků (celosvětově).

V problematice respiračních chorob existuje v současnosti mnoho nevyřešeného, chybějí preventivní a edukační programy (jak pro lékaře, tak laiky), iniciativa a ochota vytvářet nekuřácké a bezprašné pracovní prostředí.

Situaci po mnoha stránkách zhoršuje pozdní diagnostika. Pozdní stadia chorob (například CHOPN, plicní fibrózy, nádorů) jsou obtížně léčitelná, pokud lze vůbec hovořit o léčbě jiné než paliativní, a náklady jsou nesrovnatelně vyšší (například transplantace u plicní fibrózy). Situaci by zlepšila lepší dostupnost spirometrického vyšetření, protože je známo, že zejména u astmatu a CHOPN je snížení funkční plicní kapacity jedním z prvních symptomů. Odhaduje se, že necelých 50 % lidí s CHOPN je diagnostikováno a léčeno. Stejně přínosné by bylo zavedení screeningového programu plicního karcinomu u rizikových skupin (kuřáků a lidí vystavených inhalačním kancerogenům) vyšetřením CT s vysokým rozlišením (HRCT) a nízkou radiační dávkou. Pozornost zaslouží i vzácnější plicní onemocnění (například cystická fibróza, idiopatická plicní fibróza, deficit alfa1 antitrypsinu, sarkoidóza a další), která by se při zlepšené diagnostice přesunula pravděpodobně do skupiny častějších respiračních chorob.

European Respiratory roadmap zmiňuje fakt, že investice do výzkumu respiračních chorob přináší šestinásobnou návratnost.

Kongresové vteřiny

V krátkém přehledu bych se chtěla zmínit o některých příspěvcích, přičemž jsem si vědoma, že úplný výčet všeho nového a zajímavého, co na kongresu zaznělo, přesahuje mé možnosti i rámec a prostor MT.

Z pohledu pediatrů: nedonošení, znečištěný vzduch a nízkotučné jogurty

Sarah Kotecha z univerzity v Cardiffu prokázala, že plicní funkce (především FEV1) předčasně narozených dětí (od 25. do 34. týdne těhotenství) byly nižší ještě v osmi až devíti letech. K vyrovnání (v porovnání s donošenými dětmi) došlo ve 14 až 17 letech.

Dánská studie dr. Berita Hvass Christensena prokazuje zvýšené riziko vzniku astmatu u dětí do sedmi let (18,6 % vs. 16,1 % výskytu v populaci), které se narodily matkám vystaveným během těhotenství v zaměstnání expozici nízkomolekulárních látek ve vzduchu.

Trochu úsměvnými se mohou zdát výsledky studie Jekateriny Maslove z Harvard School of Public Health, která naznačuje zvýšené riziko alergické rýmy a astmatu u dětí matek, jež v těhotenství jedly jogurty se sníženým obsahem tuku a ovocem.

CHOPN: podvýživa, kardiovaskulární komorbidita, vliv na kvalitu života ve středním věku

Studie Björna Stallberga z Uppsaly prokázala, že pacienti s CHOPN a malnutricí mají 1,7krát vyšší riziko úmrtí než pacienti s CHOPN a normální tělesnou hmotností. Podle WHO bude v roce 2030 CHOPN třetí nejčastější příčinou úmrtí na světě.

Anne Lindbergová ze Sunderby Hospital (Švédsko) se zabývala zvýšeným výskytem kardiovaskulárních chorob u pacientů s CHOPN. Bylo zjištěno, že více než 50 % lidí s CHOPN se sníženými plicními funkcemi má současně kardiovaskulární onemocnění. Pacienti bez snížených plicních funkcí u CHOPN měli kardiovaskulární chorobu ve 41 procentech. Jako zajímavý negativní prediktivní faktor se ukázaly i nosní symptomy u CHOPN.

Tým M. J. Fletchera z Velké Británie (Education for Health, Warwick) sledoval dotazníkovým šetřením 2 426 pacientů s CHOPN věkového rozmezí 45 až 65 let (v šesti evropských zemích). Následné vyhodnocení ukázalo, že 80 % pacientů muselo kvůli chorobě změnit styl života, jedna čtvrtina nemocných udávala, že se nemůže starat o děti a rodinu tak jako dříve, pětina nemocných se cítí v důsledku choroby omezena v sociálních kontaktech. Více než polovina nemocných chodí méně často navštívit své známé, protože se cítí handicapována kašlem, který pohoršuje okolí. 41 % nemocných si netroufne plánovat budoucnost a 37 % má výrazně snížené příjmy v důsledku choroby.

Astma, alkohol a pivní bříško

Dánové (Sofie Lieberothová a kolegové) potvrdili známý fakt, že vliv konzumace alkoholu na zdraví i výskyt astmatu má tvar křivky „J“. Abstinenti mají astma častěji než mírní konzumenti (1 až 6 drinků týdně). Se stoupajícím množstvím vypitého alkoholu riziko vzniku astmatu opět stoupá. Zjištění vycházelo ze závěrů osmiletého sledování téměř 20 000 jedinců ve věku 12 až 41 let.

Jedenáctiletá norská Nord‑Trondelag Health Study měřila obvod pasu a vážila 23 245 zdravých dospělých ve věku 19 až 55 let. U lidí s centrální obezitou (obvod pasu větší než 88 cm u žen a 102 cm u mužů) bylo riziko vzniku astmatu v průběhu studie 1,44krát vyšší, a u lidí s centrální obezitou a vyšším BMI (než 30 kg/m2) dokonce 1,81krát vyšší.

Vytištěno v NEJM, předneseno v hale RAI

Zvláštní přednášková sekce byla věnována pracím, které byly v nedávné době, nebo dokonce současně s kongresem uveřejněny v New England Journal of Medicine (NEJM).

Individuální reakci na léčbu CHOPN prezentoval Jorgen Vestbo z univerzity v Kodani na základě měření plicních funkcí, zejména FEV1 (usilovný výdech za vteřinu) u 2 163 nemocných po tři roky. Průměrný roční pokles FEV1 byl 33 ml, nevyšší 59 mililitrů. 38 % pacientů mělo roční pokles vyšší než 40 ml, 31 % pokles mezi 21 a 40 ml, u 23 % nemocných byla změna v rozmezí pokles a vzestup o 20 ml a u 8 % byl vzestup FEV1 vyšší než 20 mililitrů. Lepší výsledky byly pozorovány u nekuřáků a nemocných bez emfyzému. Výsledky pocházejí ze studie ECLIPSE.

Farmakogenomika astmatu, konkrétně variabilita léčebné odpovědi na podání inhalačních glukokortikoidů, byla tématem sdělení dr. Tantisiry z Bostonu. Na základě rozboru vytipovaných genových sekvencí u 935 osob byla zjištěna souvislost mezi jednonukleotidovým polymorfismem rs37972 a rs37973 a sníženou expresí genu GLCCI1 (glucocorticoid‑induced transcript gene 1), která je podkladem chabé léčebné odpovědi na podání glukokortikoidů u pacientů s astmatem.

Studie TOMORROW v podání Luky Richeldiho (univerzita v Modeně) poukázala na skutečnost, že i onemocnění, na něž v současnosti nemáme adekvátní léčebné prostředky, mohou být v blízké budoucnosti dobře zvládnutelná (viz Znovuobjevená IPF).

Personalizovaná medicína má své místo i v respiracích, jak ukázal Jonathan Corren z Los Angeles. Pacienti s obtížně léčitelným astmatem a s nízkou sérovou hodnotou periostinu profitovali významně z léčby monoklonální humanizovanou protilátkou lebrikizumab.

O tom, že cílený screening rizikové skupiny jedinců může snížit mortalitu plicního karcinomu, prokázala studie Národního výzkumného screeningového týmu National Cancer Institute (Bethesda, USA). Screeningové vyšetření pomocí nízkodávkového CT s vysokým rozlišením (HRCT) snížilo mortalitu na plicní karcinom o 20 % v porovnání s běžně prováděným rentgenovým vyšetřením.

Znovuobjevená choroba

Idiopatická plicní fibróza (IPF) je onemocnění známé po desetiletí, ale pro neexistenci účinných terapeutických metod bylo „zasouvané“ do pozadí. Jde o chronické, progresivní onemocnění s průměrnou dobou přežití 2,5 až 3,5 roku od diagnózy. V současnosti se jeho incidence odhaduje v rozsahu 14 až 43 osob na 100 000 obyvatel; existují však důkazy, že počet nemocných stále roste. Na celém světě je pravděpodobně kolem pěti milionů nemocných s IPF.

Mechanismus vzniku není do detailů objasněn, ale již nyní se uvádí, že nejde o primárně zánětlivé onemocnění, ale o reakci na poškození alveolárních epiteliálních buněk typu II. K jejich poškození může vést nedostatečná tvorba surfaktantu, nedostatečná reparace DNA, která navozuje apoptózu alveolárních buněk a neustálé narušování epiteliální homeostázy. Tyto děje působí deregulaci produkce mnoha růstových faktorů, včetně destičkového růstového faktoru (plateled derived growth factor, PDGF), fibroblastového růstového faktoru (fibroblast growth factor, FGF) a cévního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF), následkem je spuštění patologické signální dráhy, která v případě IPF ústí ve zvýšenou aktivitu fibroblastů, jejich zvýšenou proliferaci a tvorbu fibrózní tkáně.

Diagnostika IPF není vždy zcela jednoznačná a v mnoha případech je zapotřebí multidisciplinární přístup. Základem diagnózy je přítomnost známek intersticiální pneumonie na CT s vysokým rozlišením (HRCT), v indikovaných případech doplněné o plicní biopsii. Diferenciálně diagnosticky bývá nutné vyloučit revmatoidní postižení pojivových tkání, azbestózu a chronickou hypersenzitivní pneumonitidu. K častým komorbiditám pokročilého stadia IPF patří těžká plicní hypertenze, akutní exacerbace a rychlý pokles plicních funkcí.

Otazníky kolem IPF

Proč je doba přežití u IPF tak krátká?

Proč nefungují současné léčebné postupy?

Co je největší překážkou v diagnostice IPF?

Na tyto a další otázky hledali odborníci na výročním kongresu ERS v Amsterdamu odpovědi poměrně úspěšně.

Profesor Jean Francois Cordier z Lyonu definoval hlavní problém IPF jako pozdní diagnózu onemocnění. Často bývají pacienti léčeni pro CHOPN, i když jejich onemocnění spočívá v úplně jiném patologickém procesu – fibrotizaci plicní tkáně. Společným příznakem je progredující dušnost a pokles plicních funkcí. Kašel u IPF je suchý a charakteristický.

Pozdní diagnóza bývá způsobena i tím, že nepoučený pacient nevyhledá lékaře, sám bagatelizuje své potíže, nezřídka je bagatelizuje i lékař první linie. Krátké přežití může být proto způsobeno vysokým podílem diagnózy onemocnění v pokročilém stadiu.

Světlo na konci tunelu léčby IPF představil vedoucí týmu, který prováděl studii TOMORROW, Luca Richeldi z univerzity v Modeně. „Je dlouho známou skutečností, že lékaři ‚neradi‘ diagnostikují choroby, pro něž nemají účinné léčebné prostředky. Velmi často podávaný prednison nemá jediný důkaz účinnosti charakteru evidence based medicine a jeho nasazení bývá mnohdy východiskem z nouze a je vedeno upřímným přáním, aby stav pacienta stabilizoval. IPF není primárně zánětlivé onemocnění.“ Oblíbený je též N‑acetylcystein (NAC), s nímž v současnosti probíhají klinické studie. Nedávno byl schválen k použití v EU a Japonsku pirfenidon.

Další velmi nadějnou novinku, která je ve fázi II klinických studií, představuje látka s označením BIBF 1120 společnosti Boehringer Ingelheim, jež tímto navazuje na svou tradici vývoje léků pro terapii chorob dýchacího ústrojí. Ve studii jménem TOMORROW (TO iMprove pulmOnaRy fibROsis With BIBF 1120) došlo u pacientů léčených BIBF 1120 v dávce 150 mg dvakrát denně k redukci poklesu vitální plicní kapacity (FVC) o 68 % v porovnání s placebem. Studie probíhala též na českých pracovištích. BIBF 1120 je inhibitor tyrosinkinázy (TKI), jehož působení je zaměřeno na tři receptory: receptor pro endoteliální růstový faktor (VEGF), receptor pro fibroblastový růstový faktor (FGFR) a receptor pro destičkový růstový faktor (PDGFR). Předpokládá se, že BIBF 1120 blokuje signální dráhy, které tyto receptory spouštějí, a tím mírní progresi onemocnění.

Zítřek léčby IPF

TOMORROW je dvanáctiměsíční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze II, která probíhala v 92 centrech ve 25 zemích. Studie ověřovala bezpečnost a účinnost látky BIBF 1120 ve čtyřech dávkovacích schématech (50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně, 100 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně) u 432 pacientů s idiopatickou plicní fibrózou diagnostikovou podle kritérií ATS (American Thoracic Society) a ERS (European Respiratory Society). Primárním cílem této studie byl roční pokles vitální plicní kapacity (FVC). Sekundárními cíli byl počet akutních exacerbací a kvalita života (podle dotazníku SGRQ, St. George’s Respiratory Questionnaire) a celková plicní kapacita. U pacientů léčených 150 mg BIBF 1120 dvakrát denně FVC poklesla za rok o 0,06 litru oproti 0,19 litru u pacientů užívající placebo. Při této léčbě byl též významně nižší počet akutních exacerbací (2,4 vs. 15,7 na 100 pacientoroků, p = 0,02). Pokles kvality života měřeného podle SGRQ byl nižší u pacientů na BIBF 1120 než u placeba.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, nevolnost a zvracení, které vedly k častějšímu přerušení léčby ve všech dávkovacích schématech BIBF 1120 než u placeba (11,8 % vs. 0 %, 4,7 % vs. 0 % a 2,4 % vs. 1, 2 %); vzestup jaterních transamináz byl častější ve skupině pacientů léčených 150 mg BIBF 1120 dvakrát denně než u placeba. Celkový výskyt nežádoucích účinků byl ve všech skupinách srovnatelný. Vážné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vyžadující hospitalizaci byly počtem nižší ve skupině pacientů léčených 150 mg BIBF 1120* dvakrát denně než ve skupině užívající placebo (27,1 % vs. 30,6 %).

Americká léková agentura (FDA) označila BIBF 1120* za orphan‑drug (v červnu 2011) jako vyjádření důležitosti vývoje této látky pro terapeutickou oblast, kde chybějí účinné léčebné prostředky.

Marta Šimůnková

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune