Analýzy klinických studií potvrzují bezpečnost glarginu

Prof. Jay S. Skyler, MD, MACP z Diabetes Reasearch Institute při Univerzitě v Miami (USA) na symposiu společnosti sanofi‑aventis představil rozbor čtyř studií, jež byly příčinou zmíněného rozruchu.

Hned na začátku připomněl, že studie neměly zavdat příčinu k obviňování glarginu z karcinogeneze. Již výsledky post hoc analýzy pětileté randomizované klinické studie Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open‑label study publikované v časopise Diabetologia společně s výše uvedenými registry koncem června toto podezření nepotvrdily (Rosenstock J, et al. Diabetologia 2009;52:1971–1973).

Dlouhé trvání studie (průměrná doba léčby bazálním inzulinem delší než čtyři roky) Similar progression of diabetic retinopathy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: a long‑term, randomised, open‑label study umožnilo srovnat výskyt benigních a maligních nádorů při léčbě inzulinem glargin a NPH inzulinem.

Riziko výskytu všech nádorů a maligních novotvarů u pacientů s diabetem 2. typu (n = 1 017) bylo obdobné. Celkový počet pacientů s výskytem všech novotvarů dosáhl 57 (11,1 %) ve skupině léčené glarginem ve srovnání s 62 pacienty (12,3 %) ve skupině léčené NPH inzulinem (viz graf).

Další potvrzení bezpečnosti inzulinu glargin přináší analýza všech proběhlých randomizovaných klinických studií 2. až 4. fáze s inzulinem glargin a aktivním komparátorem, publikovaná v on‑line vydání časopisu Diabetologia 15. srpna (Home PD, Lagarenne P. Diabetologia 2009; doi 10.1007/s00125‑009‑1530‑5).

Bylo do ní zahrnuto celkem 31 studií. Bez ohledu na typ diabetu bylo v glarginové větvi 5 657 pacientů. Nádorové onemocnění bylo zjištěno v této větvi u 45 pacientů, incidence karcinomů byla 52; kontrolní skupina zahrnovala 5 223 pacientů, mezi nimiž bylo zjištěno 48 karcinomů u 46 nemocných (RR 0,90). Při rozdělení na typ diabetu dvanáct studií proběhlo u diabetiků 1. typu (1 712 osob užívajících glargin a 1 526 osob komparátor) a 19 u diabetiků 2. typu (3 945 osob užívajících glargin a 3 697 osob komparátor).

Studie měly ve 29 případech paralelní uspořádání a ve dvou případech byl v designu crossover. Ve dvaceti studiích byl glargin srovnáván s NPH inzuliny. Délka trvání klinických studií byla většinou kolem šesti měsíců. Šest bylo delších než půl roku a jedna trvala pět let. Výsledky ukázaly, že léčba inzulinem glargin nebyla spojena s vyšší incidencí karcinomů. Nebyl nalezen žádný rozdíl u pacientů s diabetem 2. typu, ani u jednotlivých nádorových onemocnění včetně karcinomu prsu.

Zatím nejdelší randomizovaná klinická studie s inzulinem glargin ORIGIN study (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) probíhá od roku 2003 a zahrnuje 12 612 pacientů. Jejím primárním cílem je zhodnocení, zda glargin podaný v časných stadiích diabetes mellitus 2. typu představuje pro pacienta benefit ve srovnání se standardní diabetickou péčí. Pacientům je ve studii již čtvrtým rokem podávána výše uvedená léčba včetně inzulinu glargin. Nezávislá monitorovací komise expertů analyzovala data vztažená ke vzniku novotvarů v obou léčebných skupinách a vydala 5. srpna 2009 stanovisko se závěrem, že po celkové expozici přes 50 000 paciento‑roků není důvod k znepokojení a ke změně uspořádání studie z bezpečnostních důvodů.

Srovnání inzulinu glargin a detemir

Na kongresu byly též představeny výsledky randomizované head‑to‑head studie srovnávající inzulin glargin a detemir u pacientů s diabetem 2. typu a nedostatečnou kompenzací perorálními antidiabetiky (PAD). Jejím primárním cílem bylo ověřit non‑inferioritu glarginu podávaného jednou denně vůči detemiru podávanému dvakrát denně ve vztahu k procentu pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % (DCCT) bez výskytu potvrzené symptomatické hypoglykémie (PG ≤ 3,1 mmol/l).

Studie prokázala, že k dosažení stejné dobře tolerované glykemické kontroly je potřeba o 76 % vyšší dávky dvakrát denně podávaného detemiru ve srovnání s jednou denně podávaným glarginem.

Celkem bylo randomizováno 964 pacientů (v detemirové skupině 486, v glarginové 478). Pacienti byli ve věku 40 až 75 let a měli alespoň roční anamnézu diabetes mellitus 2. typu, nedostatečně léčeného PAD. Glargin byl podáván jednou denně v době večeře nebo před spaním, detemir dvakrát denně v čase snídaně a před večeří. Počáteční dávka obou inzulinů 0,2 jednotky/kg byla titrována každé dva dny o dvě jednotky až k cílové hodnotě glykémie nalačno < 5,6 mmol/l, pro detemir také k cílové hodnotě glykémie před večeří < 5,6 mmol/l.

Ve srovnání s detemirem dosáhli pacienti v glarginové větvi významně většího poklesu hodnoty glykémie nalačno (–3,5 vs. 3,2 mmol/l; p < 0,001). Současně byl v glarginové větvi významně nižší i výskyt denních symptomatických hypoglykémií (1,06 ± 3,13 vs. 1,64 ± 5,42 příhod/ pacient/rok; p = 0,046), nicméně výskyt asymptomatických, všech symptomatických a nočních symptomatických a závažných hypoglykémií byl srovnatelný v obou skupinách.

Ve skupině pacientů léčených detemirem došlo u signifikantně vyššího počtu pacientů k předčasnému ukončení studie (10,1 vs. 4,6 %; p = 0,001). Důvodem jejího nedokončení byla v převážné míře kožní reakce v místě vpichu. Hodnoty glykovaného hemoglobinu < 7 % (DCCT) bez hypoglykemické události dosáhla zhruba čtvrtina pacientů v obou skupinách. Průměrná denní dávka glarginu nutná k dosažení požadované hodnoty HbA1c byla významně nižší (43,5 jednotky ve srovnání s 76,5 jednotky) ve srovnání s detemirem (p < 0,001), podávaným navíc dvakrát denně. V obou skupinách byl zaznamenán omezený přírůstek hmotnosti, nicméně u pacientů s inzulinem detemir ve srovnání s léčenými glarginem byl přírůstek hmotnosti nižší (0,6 versus 1,4 kg, rozdíl 0,77 kg, p < 0,001).

Po aplikaci inzulinu glargin méně nočních hypoglykémií Na kongresu EASD byly představeny také dvě metaanalýzy klinických studií. Obě se týkaly účinnosti glarginu a jeho bezpečnosti z hlediska výskytu hypoglykemických příhod ve srovnání s NPH inzulinem při léčbě diabetu 2. typu.

První (Home PD, et al. Estimating number‑needed‑to‑treat with insulin glargine compared with NPH insulin to avoid a hypoglycemic episode in people with type 2 diabetes) prokázala, že léčbou osmi pacientů glarginem po dobu šesti měsíců místo NPH inzulinem zabráníme vzniku jedné symptomatické noční hypoglykémie (p < 0,0001). Metaanalýza současně prokázala, že glargin způsobuje významně nižší počet nočních hypoglykémií včetně závažných nočních hypoglykémií ve srovnání s NPH inzulinem.

Do metaanalýzy bylo zařazeno pět klinických randomizovaných studií realizovaných v letech 2000 až 2007 s celkovým počtem 2 711 pacientů. Jejich průměrný věk byl 60 let, průměrná hodnota BMI 28 až 29 kg/m2 a průměrná doba trvání diabetu 2. typu byla deset let. Většina nemocných před vstupem do studie neužívala inzulin.

Během studie byli všichni léčeni kombinací inzulinu a perorálních antidiabetik. Primárním cílem bylo porovnat skupinu nemocných s NPH inzulinem a glarginem podle podílu pacientů s výskytem více než jedné hypoglykemické příhody specifikované podle doby jejího vzniku (denní nebo noční a celkový počet epizod). Sekundární cíle sledovaly hypoglykemické události dle závažnosti.

Druhá metaanalýza (Lee P, et al. Safety and efficacy of insulin glargine compared with NPH insulin in older adults with type 2 diabetes) sledovala bezpečnost glarginu u dvou věkových kategorií: u osob mladších 65 let a u osob starších 65 let. Prokázala snížení nočních hypoglykémií při užívání glarginu v obou věkových kategoriích, navíc se u pacientů starších 65 let v post hoc analýze projevil významně vyšší účinek inzulinu glargin na redukci HbA1c (–1,2 % vs. –0,9 %; p < 0,05).

Do této metaanalýzy byla zařazena data ze čtyř podobných mezinárodních randomizovaných klinických studií srovnávajících bezpečnost a účinnost přidání glarginu nebo NPH inzulinu pacientům se špatně kompenzovaným diabetem 2. typu užívajícím pouze PAD. Žádný z nemocných neměl předchozí zkušenosti s léčbou inzulinem. Všechny studie trvaly 24 měsíců. Pacienti byli rozděleni do dvou věkových skupin: do 65 let (glargin 831 a NPH inzulin 859 pacientů) a nad 65 let (glargin 215 a NPH inzulin 236 pacientů).

Zdroj: Medical Tribune