Antidepresiva si nejsou rovna – některá jsou si rovnější

Za antidepresiva se celosvětově utrácí přes dvacet miliard dolarů, z nichž polovina připadá na USA a třetina na Evropu. Podíl antidepresiv na spotřebě všech léků tvořil v roce 2004 plná dvě procenta, zdálo by se tedy, že u tak široce používaných přípravků je otázka po efektivitě bezpředmětná.

Profesor Höschl přesto pro své vystoupení zvolil název „Jsou antidepresiva neúčinná?“. Otázka je podle něj zcela relevantní – účinnost léku nemusí korelovat s jeho úspěšností na trhu. „Vždyť celé generace lékařů v dobré víře předepisovaly například oxyphyllin, než se přišlo na to, že jeho účinek nepřevyšuje placebo,“ řekl. „Účinek antidepresiv je navíc v literatuře nadsazen už tzv. publikačním bias. Tato chyba je dána tím, že studie, které vyšly pozitivně, mají podstatně větší naději na uveřejnění než ty, jež vyšly negativně. Na rozdíl od politiky čteme v odborných časopisech jen ty lepší zprávy.“

Své vystoupení pojal jako krátký kurs metodologie klinického zkoušení léků; za negativní příklad mu při tom posloužila metaanalýza Irvinga Kirsche a spoluatorů, která vyšla v roce 2008 v prestižním internetovém periodiku PLoS. Práce vzbudila mimořádný ohlas právě tím, že účinnost antidepresiv zpochybnila.

Prof. Höschl na začátku připomněl některé důležité ukazatele, jež se u studií v psychiatrii uplatňují, a upozornil na úskalí jejich interpretace. Prvním z nich byla velikost efektu (effect size), která se vyjadřuje jako tzv. Cohenovo d. Je dána jednak tím, jak se od sebe liší průměrné hodnoty naměřené v jednotlivých souborech, a také tím, jaký je jejich rozptyl (popř. směrodatná odchylka). Když je Cohenovo d mezi 0,3 a 0,5, považuje se to za slabý efekt, hodnota nad 0,5 je označována jako střední efekt a nad 0,8 jde o efekt silný. Druhým kritériem je pak změna na Hamiltonově stupnici pro posuzovaní deprese. U této škály britský institut NICE víceméně arbitrárně stanovil, že rozdíl mezi zkoumanou látkou a placebem je klinicky významný, pokud je alespoň tři body.

Irving Kirsch ke své práci použil studie, které výrobci předložili k registračnímu řízení u FDA. Z celkem 47 byla Hamiltonova stupnice dostupná pouze u 35 prací. Týkaly se fluoxetinu, venlafaxinu, paroxetinu a nefazodonu.

Závěry Kirschovy metaanalýzy byly překvapivé – průměrný rozdíl ve zlepšení klinického stavu pacientů mezi větví s antidepresivem a větví s placebem byl pouze 1,8 bodu Hamiltonovy stupnice. Placebo zde kopírovalo 81 procent odpovědí na antidepresiva.

Jedna data, různé výsledky

Profesor Höschl při této příležitosti demonstroval, jak snadné je dojít se stejným souborem dat ke zcela protichůdným výsledkům. „Obvykle platí, že čím je pacient depresivnější na začátku studie, tím je depresivnější na jejím konci. Stejně tak ale většinou platí, že čím je pacient depresivnější na začátku, tím více se zlepší. Je na výzkumníkovi, respektive na farmaceutické firmě, který parametr zvolí – zda konečný stav nebo pokles závažnosti příznaků. Stane se, že všechna data jsou poctivá, metodika nenapadnutelná, přesto může být negativní studie interpretována jako pozitivní.

Závěry Kirschovy metaanalýzy by byly jiné, kdyby cílovým ukazatelem byla pouze konečná hodnota Hamiltonovy stupnice. K takovému přepočítání skutečně došlo. A tento výpočet kromě jiného objevil, že Kirsch má ve své slavné kritické práci i numerické chyby.“

Prof. Höschl zmínil ještě některé další aspekty, které hrají významnou roli a jimž se ne vždy dostává dostatečné pozornosti. „Víme, že efekt placeba slábne s časem. Na začátku studie se zlepšují téměř všichni, pak se nůžky začínají rozvírat. Když se podíváme po roce, tak pacienti na placebu relabují dvakrát častěji. Většina krátkých studií však největší rozdíly nepostihuje. Navíc klinické studie probíhají na netypickém vzorku pacientů – vylučovacími kritérii bývají sebevražedné jednání, komorbidity, abusus léků a alkoholu. To všechno ale naši reální pacienti mají. Proto když přemýšlíme o užitečnosti léku, také vedle efficacy ve smyslu zlepšení v klinických studiích hovoříme o effectiveness ve smyslu zlepšení v přirozených podmínkách, nebo dokonce o efficiency jako o zlepšení v přirozených podmínkách za přijatelnou cenu.“

V závěru své přednášky se prof. Höschl zaměřil na souvislost mezi preskripcí antidepresiv a sebevražedností. „Respektujeme, že antidepresiva nejsou primárně léky na suicidialitu. V literatuře je ale řada velmi zajímavých údajů o vztahu mezi spotřebou antidepresiv a počtem sebevražd. V roce 2003 FDA varoval přes preskripcí antidepresiv dětem právě kvůli riziku suicidia.

Skutečně u dětí spotřeba těchto léků prudce klesla. Na křivce sebevražednosti u nejmladších věkových kategorií vidíme, že klesala až do roku 2003 a pak stoupla. Podobný jev pozorovali v Nizozemsku. Nejsou to sice silné argumenty, jsou ale na sobě nezávislé a navzájem se potencují.“

Podnětná je v tomto kontextu práce maďarského autora Zoltána Rihmera, který seřadil dvacet maďarských okresů podle sebevražednosti, přičemž rozdíly mezi jednotlivými územními celky byly až trojnásobné. „Rihmer zjistil, že tam, kde je nejvíce sebevražd, je nejméně deprese. Logicky by to mělo být obráceně. Vysoká prevalence deprese je však dána počtem lékařů, kteří ji diagnostikují a léčí – kde je hodně doktorů, je i hodně pacientů. Rovněž v Maďarsku, zemi, která měla extrémně vysoký počet suicidií, vidíme, že stoupající spotřeba antidepresiv v čase je opět doprovázena klesající sebevražedností. Tato negativní korelace se neprojevila pouze v Itálii a na Islandu. Co je však asi nejpodstatnější – pro účinnost antidepresiv svědčí naše vlastní klinická zkušenost. Z praxe také víme, že antidepresiva se mezi sebou liší, kdyby byla neúčinná, lišit se nemohou,“ shrnul prof. Höschl.

Pojem generace může být zavádějící

Doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D., se soustředil na rozdíly mezi jednotlivými antidepresivy. Ve své přednášce nazvané Antidepresiva jsou (rozdílně) účinná se pokusil narušit některá zažitá paradigmata uvažování v psychiatrii. „Podle mého názoru sem patří například klasické dělení psychofarmak na generace. Implikuje, že novější farmaka jsou účinnější a lépe tolerovaná než léky předcházející. Není pravda, že každá další generace převýší tu starou. Druhou tezí, o níž lze pochybovat, je představa, že klinický profil farmak s analogickým mechanismem účinku je srovnatelný. Ta implikuje, že jednotlivé přípravky jsou zaměnitelné, což rovněž není pravda,“ řekl.

Na prostorovém uspořádání záleží Doc. Mohr se poté zaměřil na inhibitory zpětného vychytávání serotoninu SSRI, mezi něž patří též escitalopram. Jde o stereoisomer citalopramu, léku, se kterým i čeští lékaři mají dlouholeté zkušenosti. Vývoj escitalopramu byl založen na poznatku ze stereochemie, že léky mohou mít stejnou molekulární strukturu, a přesto mohou být různě účinné podle toho, jak je tato molekula uspořádána v prostoru. V citalopramu jsou dva stereoisomery, tedy dvě formy prostorového uspořádání molekuly: R‑citalopram a S‑citalopram (escitalopram).

Tyto dva isomery soutěží o jedno alosterické místo. Pomocí stereochemických metod je možné ověřit, který ze stereoisomerů je účinný. Vyšlo najevo, že izolovaný escitalopram má vyšší účinnost než původní citalopram a že R-složka účinek blokuje. Escitalopram je nejen účinnější než R‑citalopram, ale také než mateřská látka citalopram. Navíc se ukázalo, že klinický účinek escitalopramu nastupuje výrazně rychleji a že takto stereochemicky potencovaná látka má vysokou selektivitu.

V souvislosti s heterogenitou antidepresiv docent Mohr zmínil jinou široce citovanou metaanalýzu, práci Andrey Ciprianiho, kterou letos zveřejnil časopis Lancet. Cipriani porovnával účinnost a bezpečnost 12 nových antidepresiv, a to každého s každým. Výsledkem je tabulka připomínající rozpis sportovního turnaje. „Vítězi“ v kategorii účinnost se staly mirtazapin, escitalopram, venlafaxin a sertralin, v kategorii bezpečnost pak nejlépe dopadly escitalopram a sertralin. „Pokud bychom měli parafrázovat slavnou knihu Farma zvířat, tak antidepresiva si nejsou rovna, některá jsou si rovnější. Existují antidepresiva, která jsou účinnější a bezpečnější – volba konkrétního přípravku ale vždy zůstává individuální,“ zakončil docent Mohr.

V diskusi se pak doc. MUDr. Oldřich Vinař, DrSc., mimo jiné vrátil k otázce účinnosti placeba: „Američtí autoři už před desítkami let říkali, že rozdíl mezi placebem a antidepresivem se více projeví v poněkud drsném prostředí psychiatrické léčebny, méně pak v podmínkách soukromých klinik s vlídnějšími podmínkami. To, že se nám zdá, že placebo má čím dál větší sílu, může být i zlepšením psychiatrické péče jako celku.“

Zdroj: Medical Tribune