Přeskočit na obsah

Asciminib představuje další významný posun u CML

leukémie
Ilustrační fotografie. Všechny osoby jsou modelem. Zdroj: iStock

Chronická myeloidní leukémie (CML) představuje první onkologické onemocnění, kde byla jako kauzální příčina identifikována konkrétní genetická aberace – tzv. filadelfský chromozom. K tomu došlo v roce 1960. O čtvrt století později pak byla popsána molekulární podstata této změny – BCR‑ABR fúzní gen a jeho produkt BCR‑ABL protein. Když pak v roce 2001 přišel na trh imatinib, první tyrosinkinázový inhibitor (TKI) zaměřený na tento cíl, znamenalo to zlom, který svým významem jen stěží hledá srovnání, a to napříč celou medicínou.

Do začátku milénia CML představovala nemoc s fatální prognózou, kde jedinou nadějí byla transplantace kostní dřeně, a to jen u menšiny nemocných. Díky imatinibu se z ní stalo farmakologicky léčitelné onemocnění s přežitím v řádu desítek let. To se dále prohloubilo s nástupem TKI druhé generace, především nilotinibu a dasatinibu. Ty jsou podstatně potentnější než imatinib a svůj cíl zasahují už na úrovni nanomolekulární koncentrace. Postupně také přestalo platit, že imatinib je automaticky lékem volby první linie. Tento posun přinesla zásadní data o použití TKI druhé generace v první linii léčby pacientů s nově diagnostikovanou CML. Nyní je v rámci první léčebné linie možné podávat TKI imatinib, nilotinib a dasatinib, pro další linie léčby je navíc k dispozici TKI bosutinib a ponatinib. U části nemocných s CML se však v průběhu léčby rozvíjí rezistence nebo intolerance na jeden, popřípadě více TKI. Svízelnou situaci představuje terapeutické rozhodování u pacientů, kteří jsou rezistentní na většinu dostupných TKI nebo se u nich rozvine závažná toxicita TKI. I to se ale daří postupně překonávat. Zatím poslední pokrok v takovém vývoji přináší studie třetí fáze ASC4FIRST. Ta hodnotila bezpečnost a účinnost nového tyrosinkinázového inhibitoru asciminibu (Scemblix) u pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromosom pozitivní chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (Ph+ CML-CP). Multicentrické, otevřené, randomizované klinické hodnocení srovnávalo asciminib 80 mg jednou denně se schváleným, zkoušejícím zvoleným TKI (imatinib, nilotinib, dasatinib nebo bosutinib) u 405 dospělých pacientů. Primárním cílovým parametrem byla MMR (major molecular response) ve 48. týdnu, přičemž separátně se tento parametr hodnotil pro srovnání asciminibu s imatinibem. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem je MMR v 96. týdnu. Zároveň se sbírají data pro analýzu celé řady dalších cílových ukazatelů, např. doby do přerušení léčby z důvodu nežádoucích příhod; dosažení kompletní hematologické odpovědi, BCR::ABL1 ≤ 1 %, doba do selhání léčby; přežití bez příhody, přežití bez selhání, přežití bez progrese a celkové přežití. ASC4FIRST je první a jediná randomizovaná head-to-head studie fáze III, srovnávající léčbu chronické myeloidní leukémie se schválenou standardní léčbou TKI první a druhé generace.

Recentně publikovaná primární analýza studie ASC4FIRST přináší statisticky i klinicky významné výsledky. Asciminib splnil primární cílový parametr (jak ve srovnání se všemi TKI, tak pouze s imatinibem) a ve 48. týdnu vykazoval vyšší míru MMR oproti standardní léčbě. Kompletní výsledky budou publikovány na kongresu EHA v Madridu.

Studie ASC4FIRST stále probíhá a další analýza dat se bude zabývat již sledováním v délce 96 týdnů, kdy bude vyhodnocen klíčový sekundární cílový parametr (MMR v 96. týdnu) a další sekundární cílové parametry.

Výsledky primární analýzy studie ASC4FIRST jsou velmi povzbudivé vzhledem k tomu, že významná část pacientů s nově diagnostikovanou CML nedosahuje léčebných cílů. Při současné standardní léčbě TKI nedosáhne více než 60 procent nově diagnostikovaných pacientů s CML po jednom roce cílové molekulární odpovědi; intolerance a nežádoucí účinky zůstávají primárním důvodem pro přerušení léčby TKI, přičemž míra přerušení z důvodu nežádoucích účinků dosahuje do pěti let až 25 procent.

Dosud dostupné TKI fungují tak, že přímo inhibují ABL1 kinázovou doménu fúzního proteinu BCR::ABL1. Protože rezistence TKI může souviset s mutacemi právě v ABL1 kinázové doméně, hledají se léky, které využívají alternativní inhibiční vazebné místo.

Asciminib je první alosterický STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) inhibitor, který se specificky váže na myristoylovou kapsu v ABL1 a uzavírá ji do neaktivní konformace, čímž inhibuje patologickou aktivitu fúzního proteinu BCR::ABL1. Z mechanismu účinků je zjevné, že působí zcela jiným mechanismem než TKI, které se vážou na vazebné místo pro adenosintrifosfát. Současně je také prakticky vyloučena významná interakce s off-target tyrosinkinázami. Předpoklad vysoké klinické účinnosti a dobré lékové tolerance byl potvrzen v klinickém hodnocení fáze III ASCEMBL. Na základě jejích výsledků byl asciminib schválen Evropskou lékovou agenturou pro léčbu dospělých pacientů s Philadelphia chromosom pozitivní chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi, kteří byli dříve léčeni nejméně dvěma TKI. V některých zemích včetně USA je lék schválen také u pacientů s Ph+ CML-CP s mutací T315I.

V České republice je léčivý přípravek asciminib dostupný a je možné jej indikovaným pacientům podávat jako perorální léčbu, a to v počáteční doporučené dávce 40 mg dvakrát denně, popřípadě také v redukované dávce 20 mg dvakrát denně.

Zdroj:

1. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-scemblix-shows-superior-major-molecular-response-mmr-rates-vs-standard-care-tkis-phase-iii-trial-newly-diagnosed-patients-chronic-myeloid-leukemia.
2. SPC Scemblix, aktuální verze, www.sukl.cz.
3. Semerád L. Scemblix® (asciminib) – první STAMP inhibitor určený pro léčbu nemocných s chronickou myeloidní leukémií. Hematologie 3/2022–1/2023.
4. Kupsa T, Bělohlávková P. Asciminib v léčbě chronické myeloidní leukemie. Profi medicína. 2023;8(Spec. Onkologie 2):41–42.

Sdílejte článek

Doporučené

Český startup Carebot získal certifikaci

10. 4. 2024

V Evropě sílí trend využití umělé inteligence při čtení snímků ze zobrazovacích metod. Mezi prvními se ho chápe i česká společnost Carebot. Během…