ASCO letos hostilo Chicago

Více než 30 000 onkologů, onkohematologů a zástupců řady příbuzných specializací ze 125 zemí celého světa se sjelo začátkem června do Chicaga. V tamním McCormickově kongresovém centru se ve dnech 4. až 8. června zúčastnili 45. výročního zasedání American Society of Clinical Oncology (ASCO), v jehož průběhu vyslechli a prodiskutovali více než čtyř a půl tisícovky sdělení mapujících pokroky v prevenci, diagnostice a léčbě nádorových onemocnění a v péči o onkologicky nemocné. Hlavním tématem letošního výročního zasedání ASCO bylo „zlepšování kvality péče prostřednictvím inovací“.

Prezident ASCO prof. Douglas W. Blayney z lékařské fakulty michiganské univerzity zdůraznil, že stále se prohlubující poznání složitého a komplexního chování nádorových onemocnění se v současnosti promítá do vývoje a zavádění účinnějších a cílenějších protinádorových léčiv, použitelných u většiny nádorů.

To svědčí o tom, že náklady vynakládané do onkologického výzkumu v posledních desetiletích přinesly ovoce. Investice do onkologického výzkumu v USA během posledních desetiletí vedly k zásadním pokrokům v oblasti prevence, diagnostiky i léčby nádorových onemocnění – jestliže ještě v sedmdesátých letech žily v USA nejvýše tři miliony osob, které přežily některé z nádorových onemocnění, v současné době je to již 11 milionů a onkologická mortalita poklesla mezi ženami o 10, a mezi muži dokonce o 18 procent.

Rozhodujícím pokrokem v onkologii je především personalizace péče, tedy nový směr usilující o maximální přizpůsobení péče unikátnímu genetickému profilu nejen jednotlivých pacientů, ale také jednotlivých typů nádorového bujení, tedy o „léčbu na míru“.

Pokračování na str. B1

Personalizovaná medicína je rychle se šířícím a progresivním směrem současnosti nejen v onkologii a nejen v USA, právě v této oblasti medicíny a v této zemi se jí však dostává největší pozornosti. Také výsledky studií prezentovaných během 45. výročního zasedání American Society of Clinical Oncology (ASCO) ukazují další možnosti využití cílených léků a odhalují nové genetické faktory, díky nimž by mohli pacienti s nádorovými onemocněními mít větší prospěch i z chemoterapie či radioterapie.

Současně je stále zřejmější potřeba individualizace léčby pro každého nemocného a pro každý typ nádoru (léčba "šitá na míru") na základě molekulární (genové) charakteristiky nádorového onemocnění a genové výbavy každého pacienta, i nutnost individualizovaného přístupu v každém stadiu nádorové choroby (včetně terminálních fází) a samozřejmě též potřeba zlepšení paliativní péče. Personalizovaná medicína umožňuje nejen dosahovat nejlepších terapeutických výsledků, ale také maximálně snížit počet či závažnost nežádoucích účinků a v neposlední řadě redukovat zbytečné finanční výdaje. Tento aspekt ještě nabude na důležitosti s ohledem na fakt, že podle předpovědí by se v roce 2030 měl výskyt nádorových onemocnění celosvětově ztrojnásobit.

Nicméně jestliže ještě na začátku tohoto století a tisíciletí dosahovaly výdaje na onkologický výzkum velmi významných objemů, v poslední době došlo ke stagnaci. A když se tento vývoj vztáhne k inflaci, lze říci, že rozpočty Národních ústavů zdraví (NIH) a Národního onkologického institutu (National Cancer Institute - NCI) poklesly o více než 12 % v reálných sumách, tedy o 550 milionů amerických dolarů. Proto jedině dostatečné a podle potřeb navyšované fondy pro výzkum jsou klíčem k nezbytné akceleraci soustředěného útoku proti nádorovým chorobám a jimi způsobovaným zdravotním útrapám i socioekonomickým dopadům na jedince, jejich rodiny i celou společnost.

V úvodu kongresu byly prezentovány dvě nové významné iniciativy ASCO, z nichž první se realizuje ve spolupráci s onkologickými pracovišti v celé zemi, druhá pak společně s americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration - FDA).

S první z iniciativ se budeme v nejbližších letech setkávat pod akronymem QOPI Certification Program - zkratka QOPI označuje Quality Oncology Practice Initiative, čili cosi podobného hodnocení kvality a certifikace, jak je u nás známe díky České onkologické společnosti již několik let. Na kongresu bylo s velkou slávou oznámeno, že certifikace bude probíhat na základě 24 hodnotících parametrů, které vycházejí z evidence based medicíny nebo expertních stanovisek, a dalších 17 standardů bezpečnosti chemoterapie, a s ještě větší slávou pak bylo vyhlášeno prvních 16 pracovišť, jež tato kritéria splnila a certifikát obdržela. Dodejme, že hodnocena je také úroveň paliativní léčby, a že - opět podobně jako v našem systému - počítá s dobrovolnou účastí a hlášením výsledků, se zpětnovazebnými mechanismy i se sebehodnocením na základě srovnání s nejlepšími.
Certifikát je vydáván na dobu tří let a do programu se zatím zapojilo 580 pracovišť z celých USA.

Druhá iniciativa vychází ze skutečnosti, že zejména v posledním desetiletí došlo ke zcela zásadnímu prohloubení poznatků v onkologii i významnému zlepšení péče o nemocné díky výsledkům četných klinických studií, ačkoli současně nedocházelo k potřebnému navyšování prostředků na ně. Podle prof. G. W. Sledge z lékařské fakulty univerzity v Indianě, který byl v Chicagu zvolen "prezidentem-elect" ASCO, se vzhledem k nedostatečným zdrojům octly klinické studie v kritickém bodu, a proto ASCO žádá vládu USA pro následujících pět let o zdvojnásobení podpory z federálních zdrojů.
ASCO též považuje za imperativ dále zefektivnit a urychlit procesy navrhování, zahajování, provádění i publikování výsledků podobných studií.

Zájem na tom musejí mít a svou podporu prokázat nejen samotní investigátoři, ale i farmaceutické a biotechnologické firmy, vládní orgány, schvalovací instituce, plátci i organizátoři zdravotnictví. A především je nezbytné zvýšit prostředky na provádění studií a změnit financování všech "neexperimentálních" nákladů léčby - ty by měly hradit pojišťovny.

Kromě toho dosáhla ASCO dohody s FDA o tom, že v případě vyčerpání všech schválených postupů léčby budou mít onkologové možnost za přesně definovaných okolností požádat pro své pacienty o možnost využít léčby pro klinické užití dosud neschválené.

Principy a zásady pro tento "expanded access to investigational therapies" představili společně přední reprezentanti ASCO i FDA, a to spolu s edukačními materiály a počítačovými programy, které lékařům i pacientům tuto možnost přiblíží a objasní. Bylo též připomenuto, jak významnou a naprosto nezastupitelnou roli sehrává v USA při organizování a provádění klinických studií tzv. NCI Clinical Trials Cooperation Group Program - tedy program multicentrických studií, do něhož je v deseti skupinách (jako např. Childrens Oncology Group - COG, Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG, Radiation Therapy Oncology Group - RTOG a další) zapojeno každoročně 3 100 institucí, 14 000 investigátorů a nejméně 25 000 pacientů.

Jimi realizované multicentrické studie dovolují zařadit více účastníků a rychleji dosáhnout výsledků, navíc reprezentativnějších. A zatímco studie sponzorované farmaceutickými firmami vyvíjejícími nové přípravky slouží především pro získání podkladů nutných ke schválení léku FDA, studie organizované těmito skupinami plní komplementární roli ve sféře prohlubování vědeckého poznání a zkvalitňování péče o nemocné. Řeší totiž otázky ne tak důležité pro farmaceutický průmysl, avšak o to důležitější pro pacienty:

* porovnávají účinnost a bezpečnost různých již schválených přípravků;
* hodnotí možnosti kombinací přípravků od různých výrobců;
* ověřují optimální dávkování a trvání léčby;
* hodnotí multimodální léčebné postupy;
* zabývají se terapií vzácně se vyskytujících chorob;
* ověřují screeningové a preventivní strategie;
* věnují se rehabilitačním postupům a kvalitě života po terapii. Z téměř nepřehledné mozaiky novinek, které na chicagském kongresu ASCO zazněly, vybíráme jen některé.

Pokroky v léčbě karcinomu prsu

- Zájem poutala zejména sdělení týkající se obtížně léčitelných forem onemocnění a možností přesnější detekce postižení mízních uzlin, jež by mohla řadu žen ušetřit extenzivního a bolestivého výkonu.

-  Randomizovaná studie fáze III ověřila účinnost nového přípravku eribulin mesylátu (připravovaného z mořské houby) na prodloužení přežívání žen s karcinomem prsu (medián přežití u žen s lokalizovaným rekurentním nebo metastatickým karcinomem prsu, které již byly léčeny konvenčními terapiemi, byl prodloužen o 2,5 měsíce).

-  V retrospektivní studii žen s metastatickým karcinomem prsu se podařilo zjistit, že biologické charakteristiky jejich primárních nádorů (estrogen, progesteron, HER-2) mají vliv na to, zda a kdy dojde či nedojde k jaterním metastázám, což má pochopitelně vliv i na volbu terapeutického přístupu.

-  U žen vyššího věku (nad 70 let) s karcinomem prsu v časném stadiu, které podstoupí lumpektomii a jsou léčeny tamoxifenem, lze bez rizika zhoršeného přežívání přeskočit radiační léčbu.

-  Odstranění axilárních lymfatických uzlin na základě limitovaných metastáz v sentinelových uzlinách u pacientek s karcinomem prsu v časném stadiu nezlepšuje přežití; jde o významný nález vzhledem k tomu, že často jsou rutinně odstraňovány axilární uzliny i u žen s mikrometastázami v sentinelových uzlinách, což s sebou nese značné nežádoucí účinky.

-  Z rozsáhlé observační studie u žen s karcinomem prsu v časném stadiu vyplynulo, že imunohistochemické testování k identifikaci mikrometastáz karcinomu prsu do sentinelových uzlin a kostní dřeně nepomáhá zlepšit přežívání žen po lumpektomii, a proto by se ho nemělo užívat jako vodítka pro rozhodování o způsobu léčby.

Pokroky v léčbě karcinomu plic

- Pacienti starší než 70 let s karcinomy plic profitují z chemoterapie kombinací paclitaxelu (Taxol) a carboplatiny prakticky stejně jako nemocní mladší - k tomuto závěru dospěla studie fáze III, která hodnotila celkové přežívání a přežívání bez progrese u starších pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem při této kombinační léčbě ve srovnání se standardní monoterapií. Ukazuje se tedy, že i pacienti ve věku nad 70 let mohou být léčeni stejně agresivně jako mladší.

-  Z další studie vyplynulo, že pacienti s pokročilými plicními adenokarcinomy a specifickou alterací ALK genu vykazují velké procento odpovědí při podávání experimentálního léku označovaného zatím jako PF-02341066, který působí právě na uvedený genový defekt v nádorové buňce. Tuto alteraci ALK genu lze prokázat zhruba u 5 % pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic.

Dokončení na str. B8

- Naděje vkládané do selenu jako prevence sekundárního plicního karcinomu se bohužel nenaplnily; randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III neprokázala žádný preventivní účinek.

Pokroky v léčbě genitourinárních, gastrointestinálních a gynekologických nádorů

- Studie fáze III s doplněním standardní terapie o cetuximab (Erbitux), který se ukázal účinný u pokročilých, metastatických nádorů tlustého střeva s normálním K-ras, u pacientů s onemocněním rovněž s normální aktivitou genu K-ras, avšak ve stadiu III, přinesla zklamání. Nepodařilo se prodloužit přežívání nemocných a kombinace byla navíc spojena s mnohem vyšším výskytem nežádoucích účinků.

-  Doplnění hormonální terapie radioterapií u mužů s lokálně pokročilým nebo vysoce rizikovým karcinomem prostaty vedlo oproti samotné hormonální terapii k dalšímu poklesu rizika úmrtí o 43 procent.

-  Studie fáze III s přidáním bevacizumabu (Avastin) k iniciální chemoterapii a poté s jeho podáváním v udržovací terapii pacientkám s pokročilými ovariálními karcinomy ukázala významné zpomalení progrese onemocnění.

Další pokroky v onkologické léčbě

- Monoklonální protilátka ipilimumab zlepšuje dlouhodobé přežívání pacientů s pokročilým, dříve léčeným melanomem (až o 34 % ve srovnání s imunostimulační gp 100 peptidovou vakcínou). Jde o vůbec první studii prokazující zlepšené přežívání u pokročilého, metastatického melanomu.

-  V léčbě nově diagnostikované chronické myeloidní leukémie je dasatinib (Sprycel) účinnější než imatinib (Glivec), jak bylo prokázáno pomocí cytogenetických a molekulárních odpovědí na léčbu. . Výsledky mezinárodní studie fáze III PRIMA prokázaly, že dva roky trvající udržovací léčba rituximabem snížila u pacientů reagujících na iniciální chemoterapii riziko rekurence folikulárního lymfomu na polovinu.

-  U pacientů s mnohočetným myelomem, předtím léčených vysokodávkovou chemoterapií a autologní transplantací kmenových buněk, lze progresi myelomu zpomalit až o 54 % udržovací léčbou lenalidomidem (Revlimid).

-  Nilotinib byl již dříve potvrzen jako účinnější inhibitor BCR-ABL než imatinib; autoři studie ENESTnd v čele s G. Sagliem nyní hodnotili účinnost a bezpečnost nilotinibu v komparaci s imatinibem u nemocných s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií s pozitivitou pro Filadelfia chromosom v chronické fázi. Studie ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials - Newly Diagnosed Patients) byla randomizovaná, nezaslepená multicentrická studie, do níž bylo zařazeno 846 pacientů s CML pozitivní na filadelfský chromosom v chronické fázi, kteří byli v poměru 1 : 1 : 1 náhodně rozděleni do skupin léčených nilotinibem (v dávce 300 nebo 400 mg dvakrát denně) nebo imatinibem (v dávce 400 mg jedenkrát denně). Primárním hodnotícím ukazatelem byla molekulární odpověď po 12 měsících léčby.

Při konečném hodnocení bylo zjištěno, že četnost významných molekulárních odpovědí byla při podávání nilotinibu významně vyšší (44 % při dávce 300 mg a 43 % při dávce 400 mg) než při podávání imatinibu (pouze 22 %) (p < 0,001 pro obě srovnání). Rovněž počet kompletních cytogenetických odpovědí po 12 měsících byl významně vyšší v nilotinibových než v imatinibové skupině (80, respektive 78 % versus 65 %) (p < 0,001 pro obě srovnání). U pacientů léčených kteroukoli z dávek nilotinibu došlo ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem rovněž k významnému prodloužení doby do progrese k akcelerované fázi nebo blastické krizi (p = 0,01; p = 0,004). U žádného z pacientů s progresí do akcelerované fáze či blastické krize také nebyla zjištěna významná molekulární odpověď. U nemocných léčených imatinibem byly častější gastrointestinální nežádoucí účinky a retence tekutin, zatímco v nilotinibové skupině se častěji vyskytly nežádoucí účinky dermatologické a bolesti hlavy. Počet nutných přerušení léčby v důsledku zvýšení koncentrace aminotransferázy a bilirubinu byl ve všech třech skupinách nízký.

Autoři tedy ve svém sdělení (a v elektronicky publikovaném článku v New England Journal of Medicine) uzavírají, že nilotinib v dávce 300 i 400 mg dvakrát denně vykazuje u pacientů s nově diagnostikovanou CML s pozitivitou pro filadelfský chromosom v chronické fázi významně vyšší účinnost než imatinib.

Zdroj: Medical Tribune