Bevacizumab – nejen léčba kolorektálního karcinomu

Přínosem bevacizumabu k efektivní léčbě metastatického kolorektálního karcinomu se zabýval doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., vedoucí Radioterapeutického a onkologického oddělení FN Plzeň. Uvedl, že bevacizumab je dnes jedinou a univerzální monoklonální protilátkou s prokázaným efektem bez ohledu na léčebnou linii a bez ohledu na stav biomarkerů (EGFR, K‑ras).

Během posledních dvaceti let došlo k výraznému prodloužení přežití nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem. Na výsledcích klinických studií zabývajících se měřením celkového přežití nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem lze přesně odlišit dobu „předbevacizumabovou“ od dnešního stavu.

Podle recentní studie u pacientů v běžné praxi prezentované na letošním kongresu ASCO bevacizumab v kombinaci se standardní chemoterapií v první linii přispěl k prodloužení celkové doby přežití z 18,6 měsíce na 23,6 měsíce (p < 0,001). „Podobný, samozřejmě menší, ale o to cennější efekt je doložen rovněž u druhé linie léčby,“ řekl doc. Fínek.

V adjuvantním podání zatím k podobnému průkazu nedošlo. Doposud byly ale publikovány pouze výsledky studie C08. „Z největší studie AVANT byly zatím představeny jen výsledky hodnotící bezpečnost podání – při dlouhodobém podávání bevacizumabu nebylo pozorováno zvýšení toxicity. Na zhodnocení účinnosti musíme počkat do roku 2010,“ komentoval tento vývoj doc. Fínek.

Metastazující karcinom kolorekta byl považován za nevyléčitelné onemocnění. U určité, byť malé skupiny nemocných s jaterními metastázami může díky moderní terapii dojít k downstagingu a následné kurativní resekabilitě těchto metastáz. Zde doc. Fínek zmínil studie GONO a BOXER, podle kterých bevacizumab k úspěchu této strategie přispívá.

Šance pro HER‑2 pozitivní pacientky

Bevacizumab v kombinaci s paclitaxelem nebo docetaxelem je indikován jako léčba první linie u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu. Této indikaci se věnovala MUDr. Katarína Petráková z Masarykova onkologického ústavu. Za posledních dvacet let došlo k dvojnásobnému prodloužení přežití pacientek s diseminovaným karcinomem prsu. Za tímto úspěchem stojí nástup taxanů v roce 1994, v epoše biologické léčby pak trastuzumab, první široce používaný zástupce biologických léků v onkologii solidních nádorů.

„Dá se říci, že u solidních nádorů také stále jde o nejúčinnější biologický lék,“ uvedla MUDr. Petráková s tím, že trastuzumab je také zatím jediný, který prokazatelně v léčbě solidních nádorů zachraňuje životy nemocných. Trastuzumab je ale samozřejmě možné použít jen u HER‑2 pozitivních pacientek, kterých je přibližně 20 procent.

„Na základě klinických studií se zdá, že bevacizumab může zlepšit prognózu té zbylé většiny,“ řekla MUDr. Petráková. V této souvislosti připomněla registrační studii E2100, při které kombinace bevacizumabu s týdenním paclitaxelem v první linii léčby metastatického karcinomu prsu zdvojnásobila dobu do progrese onemocnění a signifikantně zvýšila počet léčebných odpovědí. Podobný design – a podobné výsledky – měla studie AVADO, ve které byl ale bevacizumab podáván v kombinaci s docetaxelem. Zcela recentní je pak studie RIBBON‑15, která prokázala benefit z léčby bevacizumabem i v případě kombinace s jinou chemoterapií než taxany.

Přínos léčby bevacizumabem byl konzistentní jak mezi jednotlivými studiemi, tak napříč všemi podskupinami pacientek, ať už šlo o pozitivitu sledovaných receptorů, počet metastáz, velikost lézí nebo míru předléčení. Podstatné je, že efekt byl pozorován i u tzv. triple negativních nemocných.

„Víme, že tyto pacientky mají nejhorší prognózu. Jejich onemocnění je chemorezistentní a my jim nemáme příliš co nabídnout. Je možné, že zrovna ony by z léčby bevacizumabem profitovaly nejvíce,“ uvedla MUDr. Petráková. „V září pak byla publikována metaanalýza, která potvrdila pozitivní trend, i pokud jde o celkové přežití, i když na hranici signifikance. To vše se zobrazilo v doporučení NCCN, kde je kombinace bevacizumabu s paclitaxelem doporučena pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu a stejně tak to zohledňují i Zásady cytostatické léčby České onkologické společnosti ČLS JEP,“ shrnula K. Petráková. „Je velice smutné, že doposud není tato kombinace zařazena do systému úhrad,“ komentoval tuto prezentaci doc. Fínek.“

Bevacizumab v léčbě metastatického karcinomu ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa‑2a je indikován jako léčba první linie u nemocných s pokročilým anebo metastazujícím karcinomem ledviny. Tuto jeho úlohu představil prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky FN Olomouc. Připomněl, že karcinom ledviny je typický představitel chemorezistentních nádorů. Prakticky všechna cytostatika byla vyzkoušena s negativním výsledkem. „Dnes již víme, že cytostatická a hormonální léčba je nejen ztrátou času i prostředků, ale zejména zahozením šance pro nemocné,“ uvedl prof. Melichar. Vysoké dávky intravenózně podávaného interleukinu 2, který se používá v USA, se u nás v klinické praxi neuplatňují. Tato léčba je pro nemocného nesmírně náročná a pacient při ní mnohdy končí na JIP. Interferon alfa je účinný pouze u nemocných s dobrou prognózou.

Cílená léčba zcela nahradila cytostatika a cytokiny v léčbě generalizovaného karcinomu ledviny v prvních dvou liniích léčby. „Opatrně můžeme říci, že s příchodem nových cílených léků se mění obraz metastatického karcinomu ledviny z rychle fatálního onemocnění na chronickou chorobu,“ řekl prof. Melichar. „Studie AVOREN prokázala, že kombinace bevacizumabu s interferonem alfa vede k významnému zvýšení počtu objektivních odpovědí a také k prodloužení doby do progrese onemocnění, jejíž medián se prakticky zdvojnásobil,“ dodal prof. Melichar. Uvedl, že podobně jako u karcinomu prsu byla letos na ASCO představena data ukazující na pozitivní trend i v celkovém přežití, i když zde nebyla dosažena hladina statistické významnosti.

S novými možnostmi léčby se do popředí dostává otázka, jak maximálně využít potenciál všech nových léků. „Pro první linii léčby mRC máme dvě legitimní terapeutické možnosti podpořené daty – sunitinib a bevacizumab. Kombinace bevacizumabu a interferonu alfa je relativně dobře tolerována. Ve druhé linii léčby má nejpřesvědčivější léčebné výsledky everolimus,“ shrnul prof. Melichar.

Posledním solidním nádorem, kde bevacizumab přispěl ke zlepšení léčebných výsledků, je karcinom plic. Přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k léčbě první linie u nemocných s neresekabilním pokročilým, metastatickým nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk.

O nejnovějších poznatcích v této oblasti hovořil prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc., přednosta Kliniky tuberkulózy a respiračních nemocí FN Plzeň. Připomněl, že ještě v sedmdesátých letech byla střední doba přežití pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pět až šesti měsíců. „Určité zlepšení přinesla platinová cytostatika, kolem roku 2000 však došlo k určité stagnaci,“ řekl prof. Pešek. Další posun přinesla až biologická léčba a v jejím rámci se začíná uplatňovat bevacizumab.

Studie E4599 prokázala, že bevacizumab v první linii prodlužuje přežití nad historickou hranici jednoho roku. Studie SAiL pak doložila bezpečnost bevacizumabu při použití v „reálné“ praxi. „Exploratorní analýzy potvrzují nízké riziko krvácení do CNS při léčbě bevacizumabem. Nemocní s metastázami do CNS by neměli být obecně z této léčby vylučováni,“ uvedl prof. Pešek.

Zaměřil se také na význam vyšetřování samotného VEGF. „Vysoká exprese VEGF a vysoká hladina cirkulujícího VEGF souvisí u některých nádorů s horší prognózou. Exprese VEGF nepredikuje účinnost antiangiogenní léčby. VEGF může být prognostickým markerem, není však markerem prediktivním,“ řekl prof. Pešek. Doc Fínek v závěru zdůraznil, že ačkoliv biologická léčba je pro svou nákladnost soustředěna do komplexních onkologických center, úzká vnitrooborová i mezioborová spolupráce je nezbytnou podmínkou pro to, aby tato léčba byla nabídnuta všem vhodným nemocným. Ideální by bylo, aby každý onkologický nemocný při stanovení strategie léčby prošel odborným týmem v komplexním onkologickém centru.

Fungující tým složený z chirurga zaměřeného na operace jaterních metastáz kolorektálního karcinomu, onkologa, radiologa může u nemocných s primárně neoperabilními jaterními metastázami vhodným použitím chemobioterapie dovést některé nemocné k operaci, a tím zcela změnit jejich prognózu. Komplexní péče o pacienty s nádorovým onemocněním začíná už v ordinaci praktického lékaře. Na internetu jsou na stránkách České onkologické společnosti ČLS JEP www.linkos.cz k dispozici užitečné informace jak o vlastních onemocněních, tak o síti onkologických pracovišť.

Česká onkologická společnost ČLS JEP každoročně připravuje pro jednání s plátci kvalifikované populační odhady potřeby léčby nákladnými cytostatiky, výsledky léčby jsou následně sledovány v klinických registrech a pravidelně vyhodnocovány.

Nezbývá než věřit, že všechna tato opatření vyústí i ve stanovní výše a podmínek úhrady i pro další indikace bevacizumabu.

Zdroj: Medical Tribune