Brněnské onkologické dny virtuálně. Precizní medicína v onkologii včera a dnes

Precizní medicína hraje u některých onkologických diagnóz stále podstatnější roli. A zatímco v některých oblastech je tento koncept teprve na začátku, v jiných, jako např. v pediatrické onkologii, se využívá již roky. Jedním z jejích průkopníků v ČR je prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., z Kliniky dětské onkologie LF MU a FN Brno, který se ve své přednášce zaměřil zejména na to, zda a proč personalizovanou/precizní léčbu v dětské onkologii (DO) používat.

Jak předeslal, standardní chemoterapie a radioterapie má u dětí velmi dobré výsledky. V ČR dnes pět let od diagnózy přežívá přes 90 procent pacientů. Otázkou ale zůstává zbylých deset procent a problémem jsou i pozdní následky onkologické léčby, zejména její dopad na vývoj CNS. Kvalita života těchto pacientů může být snížená, a nové přístupy jsou tedy nepochybně potřebné.

Pokrok, který zde byl od 90. let, se u řady diagnóz v DO v posledních letech velmi zpomalil až zastavil, nicméně pokračuje poznání genetických a epigenetických změn v nádorové tkáni. Léky v onkologii jsou tradičně registrovány na základě histogeneze nádorového typu, později se do popředí dostávají biomarkery a od roku 2017 používáme histologicky agnostický přístup pouze na základě jasně definovaného biomarkeru, tedy indikace na základě jasných biologických vlastností nádoru.

„Obdobně jako dva lidé nemají shodné otisky prstů, nebudou mít ani identické nádory. Cílem personalizovaného přístupu je vybrat správnou léčbu pro správného pacienta ve správný čas. Vzorek od pacienta i jeho nádorový exom by měl být vyšetřen širokou škálou diagnostických vyšetření ve snaze najít vhodný léčebný cíl. Kompletní výsledky jsou prezentovány na molekulárním tumor‑ ‑boardu a navržena je individuální léčba. Součástí terapie je obvykle kombinace empiricky doporučených léků (včetně nízkodávkové chemoterapie) a cílené léčby,“ popsal prof. Štěrba.

Pro použití personalizovaného přístupu v DO podle něho hovoří skutečnost, že se jedná o vzácné diagnózy, někdy vysoce riziková refrakterní a relabující onemocnění s velmi nejistou prognózou. Pacienti jsou často již po dlouhodobé intenzivní léčbě s řadou komorbidit, s vysokou kumulativní dávkou chemoterapie. Nezanedbatelným důvodem je i to, že je zde již dostupnost nových molekulárnědiagnostických metod a rozšiřující se spektrum léků, které jsou snáze dostupné. Na druhou stranu je ale třeba brát v úvahu méně informací o optimálním dávkování u dětí, omezené informace o toxicitě a nemožnost hodnocení s využitím klasických statistických metod. „Máme‑li v onkologii 300 účinných léků, počet kombinací dvou z nich je 45 000 a počet kombinací tří z nich je již čtyři miliony. Testovat standardním způsobem tedy nedává smysl,“ dodává prof. Štěrba.

Personalizovaná léčba na základě podrobného molekulárněgenetického vyšetření (biomarker based), včetně imunoterapie může u vybraných vysoce rizikových pacientů vést k léčebné odpovědi i významnému zlepšení celkového přežití. Profesor Štěrba poukázal na to, že u relapsů sarkomů přežívá 65 procent pacientů pět let (dvojnásobek ve srovnání s minulostí). Imunoterapie u malých dětí je překvapivě dobře tolerována, k toxicitě dochází spíše u adolescentů. „Kombinovaná léčba je účinnější než single terapie. Připomeňme, že na dávce i zde záleží. Limitací této léčby jsou malá čísla a nutná je změna paradigmatu přístupu plátců a regulátorů. Také není jasné, kdy vysazovat efektivní terapii. Někdy se setkáváme s doporučením, abychom čekali na zkušenosti získané u dospělých pacientů. Na to odpovídáme, že děti s vysoce rizikovými relabujícími nádory nemají čas na své straně,“ uzavřel prof. Štěrba s tím, že na rozdíl od dospělé onkologie se precizní medicína v DO může opírat jen o minimum klinických studií.

Precizní medicína pohledem biologů

A s aplikací konceptu precizní medicíny do dětské onkologie – komplexní biologickou charakterizací tumorů pacientů s vysoce rizikovými refrakterními solidními nádory seznámil posluchače prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D., CEITEC, Masarykova univerzita, Brno. Jak přiblížil, molekulárně‑onkologická indikační komise (Molecular Tumor Board) se na Klinice dětské onkologie FN Brno schází každé tři až čtyři týdny a řeší okolo osmi pacientů, převážně s vysoce rizikovým refrakterním solidním tumorem, často po vyčerpání standardních terapeutických možností. Jak popsal, po potřebných odběrech je ve spolupráci s CEITEC MU provedena celá baterie molekulárních vyšetření, která mají co nejprecizněji charakterizovat nádorové onemocnění na individuální úrovni. Na jejich základě jsou připraveny podrobné protokoly sloužící jako podklad pro jednání multioborové molekulárně‑onkologické indikační komise, které slouží jako podklad pro individuální terapeutické plány.

V rámci tohoto procesu od srpna 2016 do srpna 2020 proběhla analýza germinálního a somatického exomu u 168 dětí. Zhruba ve třetině případů (62 pacientů) se jednalo o nádory CNS, dále šlo např. o 18 případů Ewingova sarkomu či 12 sarkomů z měkkých tkání. U podskupiny 154 pacientů, u nichž byla k dispozici jak WES (Whole Exom Sequencing), tak fúze, nalezli terapeuticky cílitelnou informaci u 63 z nich.

Cílitelné varianty tedy nalezli u 41 procent pacientů. Zároveň, jak prof. Slabý uvedl, bylo potvrzeno, že dosáhli stoprocentní shody při verifikaci FDA approved nezávislou metodou. „Nově provádíme celogenomové sekvenování nízkým pokrytím s cílem identifikovat změnu počtu kopií genů a stanovujeme BRCAness fenotyp, rovněž provádíme tekutou biopsii. Věříme, že koncept precizní medicíny umožňuje identifikovat individuální cílené léčebné strategie u téměř poloviny testovaných pacientů v dětské onkologii,“ shrnul prof. Slabý.

Naproti tomu v onkologii dospělého se téměř výhradně pracuje se sekvenačními panely, které oproti obrovskému množství vyšetření prováděnému v rámci vyšetření dětské onkologie má z nformačního hlediska nižší výtěžnost. Procento pozitivních záchytů, které umožní léčebnou intervenci, je tam tedy nižší. Dalším aspektem je zde podle prof. Slabého výrazný rozdíl mezi diagnózami, takže výtěžnost systému precizní onkologie pro léčbu sarkomu bude zcela odlišná než např. u karcinomu prsu nebo plic. U nádorů, které ve své etiologii mají např. některou necílitelnou fúzi, jako je tomu u sarkomů, je vytěžitelnost velmi nízká. Oproti tomu nádory typické vysokou mírou promutovanosti a určitým etiologickým faktorem, který vede k vysoké frekvenci mutací, jako je karcinom plic nebo i karcinom prsu, je výtěžnost daleko vyšší.

Precizní medicína u dospělých pacientů

Na precizní medicínu v onkologii u dospělých pacientů, její minulost, současnost a budoucnost se ve své přednášce zaměřil MUDr. Peter Grell, Ph.D., MOÚ Brno. Jak připomněl, koncept precizní medicíny není nový. Specifická léčba pro určitou skupinu pacientů se datuje do 60. let k používání tamoxifenu, později následoval rituximab, trastuzumab a po roce 2000 např. imatinib. Spektrum se pak zásadně rozrostlo, jen za posledních pět let FDA schválila více než 90 indikací pro 25 typů nádorů. Téměř 90 procent klinických studií v posledních letech tvoří studie s malými molekulami nebo cílenou biologickou léčbou.

Přínos precizní medicíny v léčbě dospělých pacientů je dnes široký:

• umožňuje vyselektovat skupinu pacientů, kteří mají největší benefit (např. terapie anti‑EGFR u kolorektálního karcinomu),
• v případě již indikované terapie rozšiřuje skupinu pacientů, kteří mají benefit z dané terapie (imunoterapie u MSI‑H nádorů),
• hledání potenciálních targetovatelných cílů (např. EGFR, ALK, ROS1, RET, BRAF, KRAS u NSCL, IDH u cholangiokarcinomu).

„Dnes již víme, že existuje malá skupina genů, které jsou mutované u velké části pacientů (např. p53 a KRAS), a pak existuje určitá skupina genů, které mají poměrně nízkou prevalenci, vyskytují se maximálně u procenta pacientů,“ říká MUDr. Grell, podle něhož je odpovědí na otázku, proč má smysl pátrat i po těchto raritních molekulárních alteracích, skutečnost, že tato léčba může být velmi účinná.

Nejlépe molekulárně popsaný solidní tumor dospělého věku je nemalobuněčný plicní karcinom. Jen v letošním roce FDA schválila indikace u NSCLC např. pro capmatinib u MET ex14, selpercatinib a pralsetinib u RET fúze nebo brigatinib u ALK fúze. Je tedy zřejmé, že cílené léky přibývají, a rozšiřuje se tak skupina pacientů, kterým tuto léčbu lze nabídnout a má pro ně výrazný benefit.

Zároveň se ale objevují otázky, jak velké množství genů testovat. Jak MUDr. Grell uvedl, určitě nepůjde o jednotky genů, ale na druhé straně ani o WES. V léčbě pacientů dospělého věku by podle něho mělo být v blízké budoucnosti běžné komplexní genomické profilování (CGP). Terapeutické možnosti se stále rozšiřují a spolu s tím přibývají nové léky jak cílené terapie, tak imunoterapie. Vzniká zde skupina tzv. tumor agnostické terapie (např. imunoterapie u MSI‑H tumorů/dMMR, NTRK inhibitory nebo pembrolizumab u TMB ≥ 10). Právě poslední zmíněnou terapii schválila FDA v červnu 2020, čímž současně nepřímo doporučila, aby genomické profilování bylo dnes součástí běžné diagnostiky onkologických pacientů.

V rámci precizní onkologie je třeba využívat i inovativních postupů, dnes již nestačí jen genom, ale do rozhodovacího algoritmu bude potřeba přidat například i transkriptom a další omics (studie WINTHER). „Budoucnost bude určitě patřit kombinované terapii (studie I‑PREDICT). Důležitou roli bude hrát i koncept tekuté biopsie, který má určité výhody oproti klasické biopsii, může např, zahrnovat heterogenitu nádoru, lze sledovat vývoj nádoru v čase (studie TARGET),“ připomněl MUDr. Grell s tím, že zdůraznil význam existence a fungování molekulárního tumor boardu.

„Precizní medicína hraje v léčbě onkologických pacientů důležitou roli. Je potřeba komplexnějšího a chytřejšího přístupu k této léčbě. Komplexní genomické profilování by se mělo brzy stát součástí onkologické diagnostiky. Důležitou roli zde bude hrát molekulární tumor board, protože jen tehdy dokážeme indikovat pro správného pacienta správnou léčbu, která pro něho může mít zásadní přínos, a naopak neléčíme pacienty, u nichž přínos léčby bude minimální, čímž ušetříme nejen toxicitu, ale i např. finance,“ shrnul MUDr. Grell.

Klinické studie v éře precizní medicíny

Problematikou klinických studií v oblasti precizní medicíny se zabývala MUDr. Jana Halámková z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno. Jak připomněla, precizní medicína je vznikající přístup k léčbě a prevenci nemocí, který bere v úvahu individuální variabilitu genů, prostředí a životní styl každého pacienta. Je v kontrastu s univerzálním přístupem, v němž jsou pro průměrného člověka vyvinuty strategie léčby a prevence bez ohledu na rozdíly mezi jednotlivci.

I když k významnému pokroku došlo zejména v porozumění biologií nádorů, zatím je role precizní medicíny v každodenní zdravotní péči omezená. Stále častěji pak zaznívá požadavek na změnu klinických hodnocení.

Rizik klasického designu klinické studie v personalizované medicíně je hned několik. Jedním z podstatných je, že klasická randomizovaná studie nedokáže identifikovat účinek léčby na specifické podskupiny nemocných. Léčebné možnosti, potenciálně efektivita u určitých podskupin pacientů nemusí být odhalena a zůstávají nevyužité finanční náklady. Dnes již proto vznikají nové koncepty s různým designem vhodným pro éru precizní medicíny. Jedním z nich je design, kdy je jediný pacient na celou studii, dále např. adaptivní design umožňující provádět plánované modifikace v průběhu studie, na základě interim analýzy, aniž by byla narušena její platnost. Tzv. basket design hodnotí jednu cílenou terapii u více diagnóz, naopak v umbrella designu se hodnotí několik cílených terapií u jedné diagnózy a studie s platform designem hodnotí více léčebných možností v případě nejistoty optimálního molekulárního cíle, má adaptivní design.

Jak MUDr. Halámková shrnula, personalizovaná medicína si klade za cíl:

• zlepšit diagnostiku nemoci,
• zabránit progresi onemocnění,
• využít efektivnější léky,
• snížit čas, náklady a míru selhání klinických hodnocení,
• eliminovat neefektivnost pokusů a omylů, které zvyšují náklady na zdravotní péči v reálné praxi,
• do budoucna posunout důraz v medicíně z reakce na prevenci,
• přizpůsobit strategii prevence nemoci,
• je odklonem od přístupu „one size fits all“.

Vzácné nádory a precizní medicína

Vzácnými nádory z pohledu precizní medicíny se ve své přednášce zabývala MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D., Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha. Podle současné definice jsou vzácné nádory takové, jejichž incidence je méně než 6/100 000.

Před pěti lety vznikla evropská iniciativa Europe Rare Cancers, která zohledňuje vzácné nádory a jejich léčbu. Jedním z výsledků této iniciativy byla i publikace doporučení Improving Rare Cancer Care in Europe a aktivita vyvrcholila loni vydáním publikace Rare Cancer Agenda 2030. Materiál, na jehož vzniku participovala i ČR, obsahuje podrobný návod pro organizace, výzkum a léčbu vzácných onemocnění. Stranou v oblasti vzácných nádorů nezůstává ani EMA a regulátoři, kteří v posledních letech vytvořili řadu iniciativ a postupů, jak urychlit vývoj léků pro vzácné nádory.

„Od precizní medicíny máme velká očekávání nejen my klinici, ale samozřejmě i farmaceutický průmysl, který jen mezi lety 2010 až 2015 zdvojnásobil investice do vývoje precizní medicíny. Došlo k výraznému navýšení (o 70 %) nových léků, které se dostávají do pokročilejších klinických fází vývoje. Vítané pro nás je to, že vývoj těchto léků probíhá i s identifikací biomarkerů, což je velmi důležité pro správný výběr pacienta a lepší léčebnou odpověď,“ uvedla MUDr. Kopečková.

Důležité však podle ní je zamýšlet se nad tím, kde najít vhodného pacienta a jaké pacienty testovat. V této souvislosti upozornila na doporučení ESMO publikovaná 20. 7. 2020, která identifikují několik málo nádorů, u nichž by testování mělo být prováděno. Z pohledu NGS jsou to NSCLC, cholangiokarcinom, karcinom prostaty a vaječníků. Z pohledu TMB se jedná o NET gr 1+2, karcinom slinné žlázy, štítné žlázy, vulvy a cervixu. Mělo by jít o pacienty, kteří mají vyčerpanou standardní terapii a jsou v takovém stavu, že jsou schopni podstoupit cílenou léčbu, která také není netoxická.

Zdroj: MT