Přeskočit na obsah

Cílené ovlivnění jednoho enzymu by mohlo být využito v léčbě nádorů, diabetu a obezity

Tento buněčný enzym se nazývá PI3KC2A, a ačkoli již vědci věděli, že řídí mnoho klíčových buněčných funkcí, neměli přesné informace o detailních strukturálních mechanismech.

Jedna z věcí, o které vědci již dříve věděli byla, že zmíněný enzym řídí procesy, ke kterým dochází v buněčných membránách, když buňky dostávají externí signály.

Bylo též známo, že enzym řídí mechanismy, kterými extracelulární signály ovlivňují životně důležité procesy uvnitř buňky.

Tyto procesy mimo jiné regulují buněčný růst, dělení a diferenciaci.

V nejnovějším článku, který vychází v časopise Molecular Cell, je poprvé popisováno, jak se tento buněčný enzym mění z neaktivního stavu uvnitř buňky do aktivního stavu v buněčné membráně.

Vědci z institutu FMP (Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie) v Berlíně ve Spolkové republice Německo se společně s kolegy z Ženevské univerzity ve Švýcarsku věnují výzkumu PI3KC2A již dlouhou dobu.

Jejich nová práce odhaluje dříve neznámá fakta o klíčovém buněčném mechanismu nazývaném "vychytávání receptorů". Narušení procesů zahrnujících tento mechanismus se uplatňuje v patogenezi řady chorob, jako jsou maligní nádory, diabetes a další metabolické poruchy.

Jeden z hlavních autorů studie, prof. Volker Haucke z FMP uvádí, že jejich zjištění "mohou poskytnout přímý cíl pro terapeutické ovlivnění".

Buněčné membrány jsou dynamické systémy

Úloha buněčné membrány je mnohem širší, než pouhé udržování buněčného obsahu pohromadě. Kdyby toto bylo vše, co je její funkcí, nebyla by nic víc, než pouhá inertní “kůže”; bližší pohled ale odhaluje, že se jedná o dynamický systém, které pečlivě řídí průchod chemických substancí z a do buňky.

Struktura buněčné membrány bývá popisována jako "moře lipidů" obsahující plovoucí shluky proteinů, které kontrolují "selektivní propustnost" membrány.

Membránové fosfolipidy, což jsou molekuly podobné tukům, hrají v procesu řízení permeability rovněž aktivní úlohu. Fungují jako "molekulární spínače" pro kaskády chemických signálů, které se spouštějí uvnitř buněk. Mnoho z těchto kaskád řídí základní buněčné funkce, jako je růst, dělení a diferenciace buněk.

Enzymy, jako PI3KC2A, mají svoji roli v produkci lipidů, které působí jako molekulární přepínače. Nalezení způsobů, jak tyto struktury cíleně ovlivnit by tak mohlo vést k vývoji léčiv, jež by mohla do těchto procesů zasahovat.

Buněčná diferenciace je například zásadním prvkem při tvorbě nových cév nebo též angiogenezi, která je klíčovým krokem v procesu růstu nádorů.

Vychytávání receptorů

Již dřívější vědecké práce přinesly mnoho poznatků o struktuře a buněčné biologii procesů zahrnujících enzym PI3KC2A, včetně jeho úlohy v procesu vychytávání receptorů.

Vědci například zjistili, že ligandy nebo též externí chemické signály ze zevního prostředí buňky stimulují enzym vazbou na povrchové proteiny nazývané receptory. Mezi takové ligandy patří inzulin a růstové faktory, které spouštějí signální kaskády uvnitř buněk.

Jakmile je aktivován, enzym PI3KC2A umožňuje průběh děje nazývaného endocytóza, při kterém malé váčky neboli vezikuly přenášejí "receptory s navázanými ligandy" do vnitřního prostředí buněk.

Poté co vstoupí do buňky, spustí tyto receptory s navázanými ligandy signalizační kaskády, které řídí klíčové buněčné funkce.

Význam této nové studie spočívá v tom, že odhaluje podrobné strukturální změny, kterými PI3KC2A prochází v rámci každého kroku tohoto procesu.

Aktivní enzym "rozvíjí své paže"

Profesor Haucke vysvětluje, že jedna z věcí, které se svým týmem objevili, je struktura neaktivního enzymu nebo kinázy uvnitř buňky, která vypadá, jako by enzym byl „srolovaný, jako by měl své 'paže' omotané kolem sebe.“

On a jeho kolegové také zjistili, že enzym se stává aktivní pouze tehdy, když jsou dvě složky buněčné membrány na stejném místě ve stejnou dobu.

"Když tato situace nastane," říká, "kináza rozvine své "paže" a každá "paže" se pak váže k jedné ze dvou složek."

O několik sekund později je zahájen výše zmíněný proces. Enzym začne vytvářet množství lipidových signalizačních molekul, které poté spouštějí "vychytávání aktivovaných signalizačních receptorů" do vnitřního prostředí buňky. Ty pak následně aktivují kaskády, které regulují buněčný růst, dělení a diferenciaci.

Tým nyní plánuje identifikovat kandidátské molekuly, se kterými by bylo možno dále pokračovat při vývoji léčiv.

"Poprvé máme příležitost manipulovat s mechanismem, který nám nakonec může umožnit změnit aktivitu kinázy PI3KC2A."
Prof. Volker Haucke

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Zdravější plíce – zdravější lidé

1. 12. 2022

U příležitosti Světového dne chronické plicní nemoci (CHOPN), který každoročně 16. listopadu připomíná dopad chronických plicních onemocnění na…