Co je nového v biologické léčbě kolorektálního karcinomu

Kromě publikovaných výsledků týkajících se biologické léčby bych se v úvodu ráda zmínila o studii III. fáze zaměřené na adjuvantní chemoterapii. Jedná se o randomizovanou studii srovnávající adjuvantní aplikaci režimu XELOX (capecitabin, oxaliplatina) versus FU/FA Mayo (bolusový fluorouracil, leukovorin) u pacientů III. klinického stadia (NO16968/Xeloda study).

Do studie bylo zařazeno 1 886 pacientů. Primárním cílem bylo období bez příznaků choroby (DFS). S mediánem sledování (follow‑up) 57 měsíců byl prokázán signifikantně delší tříletý a čtyřletý DFS v rameni XELOX vs. FU/FA Mayo (71,0 vs. 67,0 % pro tříletý, resp. 68,4 vs. 62,3 % pro čtyřletý DFS, p = 0,0045). Celkové přežití (OS) zatím nelze hodnotit pro krátký follow‑up.

Studie AVANT, adjuvantní studie III. fáze srovnávající efekt režimu XELOX/ FOLFOX a přidání bevacizumabu (Avastin) v průběhu léčby a 24 týdnů po ukončení chemoterapie, publikovala první výsledky týkající se nežádoucích účinků. Bevacizumab v uvedené kombinaci byl velmi dobře tolerován, vyšší četnost venózní a arteriální trombózy byla v rameni s FOLFOX, což patrně souvisí s kontinuálním podáváním fluorouracilu a nutností kanylace centrálním žilním katetrem.

Při samotné adjuvantní aplikaci bevacizumabu nebyl rozdíl mezi rameny pozorován. První data o účinnosti však budou publikována v roce 2010.

Bevacizumab se již etabloval do terapie 1. linie metastatického kolorektálního karcinomu, což potvrdila zejména studie NO16966. Na konferenci však byla publikována data o bezpečnosti a účinnosti podání bevacizumabu v závislosti na věku pacienta.

Ve studii BEAT byli pacienti léčení 1. linií paliativní chemoterapie v kombinaci s bevacizumabem rozděleni dle věku do skupin < 65 let, 65 až 74 let, > 75 let.

Při celkovém počtu pacientů 1 914 (v jednotlivých větvích 1 286, 499, 129) byl medián doby do progrese (PFS) 10,8 (resp. 10,8; 11,2; 10,0), medián celkového přežití pak 22,7 (resp. 23,5; 22,8; 16,6). Perforace a arteriální tromboembolie G3/4 byly nejčetnější ve skupině nejstarších pacientů na rozdíl od hypertenze, jejíž nejvyšší incidence se pohybovala ve věkové skupině 65 až 74 let.

Klinicky velmi zajímavé byly studie II. fáze BOXER a G.O.N.O věnované neoadjuvantní terapii primárně neresekabilních či potenciálně resekabilních synchronních jaterních metastáz léčených kombinací XELOX a Avastinu.

Do studie BOXER bylo zařazeno 47 osob (hodnoceno čtyřicet pět). Kompletní remise (CR) se dosáhlo v 7 %, parciální remise (PR) v 71 procentech. Celková odpověď tedy byla 78 %, celkem 32 % původně neresekabilních metastáz bylo resekováno. Co se týče perioperačních komplikací, G3/4 nenastaly, TEN činila 6,5 %, hypertenze a perforace duodena 2 procenta.

Ve studii G.O.N.O (n = 57) dosáhlo 17 pacientů operability s podobnými výsledky odpovědí jako u předchozí studie, z toho 43 % R0 resekcí u pacientů pouze s jaterním postižením.

Na čem závisí volba kombinované terapie

Dále byly na berlínské konferenci prezentovány celkem tři velké studie III. fáze v rámci 1. a 2. linie léčby kolorektálního karcinomu.

Randomizovaná studie PRIME srovnávala ramena A s FOLFOX 4 a panitumumabem versus rameno B s FOLFOX 4 v 1. linii léčby. Primárním cílem byl PFS. Dodatečně byla zhodnocena populace wild‑type K‑ras (nemutovaný stav). Celkem bylo zařazeno 1 183 pacientů. Ve skupině pacientů s wild‑type K‑ras byl PFS 9,6 měsíce v rameni A, resp. 8,0 měsíce v rameni B (HR 0,80; p = 0,0234) a RR 55 % versus 48 procent.

Ve skupině pacientů s MT K‑ras (mutovaným) byl PFS 7,3 a 8,8 měsíce (HR 1,29; p = 0,0227). Studie prokázala důležitost stanovení K‑ras před zahájením biologické léčby. Další randomizovaná studie III. fáze srovnávala FOLFIRI a panitumumab versus FOLFIRI ve 2. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Zařazeno bylo 1 186 pacientů, ve skupině pacientů s wild‑type K‑ras byl PFS 5,9 měsíce v rameni A, resp. 3,9 měsíce v rameni B (HR 0,73; p = 0,004), medián OS byl 14,5 měsíce, resp. 12,5 měsíce v rameni bez panitumumabu (HR 0,85; p = 0,115). Ve skupině pacientů s MT K‑ras nebyl pozorován rozdíl mezi rameny v PFS, OS či RR. Nežádoucí účinky byly srovnatelné napříč rameny vyjma NUL specifických pro biologickou terapii.

Třetí zmiňovanou studií je COIN trial, srovnávající FOLFOX/XELOX, intermitentní aplikaci FOLFOX /XELOX (léčba 12 týdnů a následně při progresi) a tentýž režim s cetuximabem a bez něj. Celkem bylo zařazeno 2 445 pacientů. Primárním cílem bylo zhodnocení OS u skupiny s wild‑type K‑ras. Analýza neprokázala benefit přidání cetuximabu k režimu s oxaliplatinou jak v OS (17,0 vs. 17,9 měsíce, p = 0,68), tak v PFS (v obou ramenech 8,6 měsíce, p = 0,6). Tento výsledek je v rozporu s publikovanými daty studií CRYSTAL a OPUS, jež obě prokázaly benefit přidání cetuximabu (první k režimu FOLFIRI, druhá k režimu FOLFOX) jak v PFS, tak i v celkovém přežití, i když ve studii OPUS nedosáhl rozdíl v OS statistické významnosti.

Stejná studie COIN pak provedla analýzu kontinuálního versus intermitentního podávání oxaliplatiny, které se jevilo jako slibné v rámci redukce toxicity, a prokázala rozdíl v mediánu přežití mezi oběma rameny v neprospěch intermitentního podávání (1,3 měsíce).

Publikované studie prokazují, že biologická léčba je nedílnou součástí léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Volba kombinované terapie závisí na efektu, spektru nežádoucích účinků a preferenci pacienta. Co se týče adjuvantního podání, vyčkáme výsledků studie AVANT a NSABP C08. Slibným se jeví použití bevacizumabu v rámci neoadjuvantního podání, kde dosažení resekability jaterních metastáz zásadně ovlivní přežití pacientů s původně metastatickým inoperabilním onemocněním.

Zdroj: MedicalTribune