Co již víme o COVID‑19 a jeho léčbě?
Díky online propojení se mohl zúčastnit i profesor Pierachille Santus, vedoucí lékař Plicního oddělení Univerzitní nemocnice Sacco v Miláně, který se podělil o italskou zkušenost s pacienty s nemocí COVID‑19 a prezentoval nejnovější data o novém koronaviru, včetně recentních výsledků observační studie s erdosteinem. Uvedeny byly výsledky studie k 15. 9. 2020, které jsou nyní již téměř denně doplňovány nebo se vynořují další někdy až překvapující výsledky a souvislosti.
V úvodní přednášce prof. Santus připomněl několik prací týkajících se onemocnění COVID‑19. Za jednu z důležitých označil radiologickou studii Korelace CT hrudníku a RT‑PCR testování koronaviru, jejímž záměrem bylo vyšetřit diagnostickou hodnotu a konzistenci CT hrudníku v porovnání s testem RT‑PCR na COVID‑19. Práce, která pracovala s 1 049 pacienty s podezřením na COVID‑19, ukázala, že CT hrudníku je jednoznačně senzitivnějším vyšetřením pro diagnostiku COVID‑19 než test RT‑PCR. Další studie, která probíhala v Lombardii, poprvé ukázala, jaká byla mortalita pacientů na JIP (dosáhla 26 %), a upozornila na nejvýznamnější komorbiditu související s úmrtím, kterou byla hypertenze.
K novějším pracím patří čínská studie z Wu‑chanu, kde byli sledováni pacienti na JIP. Za zajímavé prof. Santus označil, že pouze 40 procent pacientů umístěných na JIP mělo invazivní mechanickou ventilaci a celých 60 procent jich na plicní ventilaci nebylo. „Otázkou tedy je, zda tito pacienti mají být skutečně léčeni na JIP. Domnívám se, že nikoli, lépe by se mohli léčit, kdyby byli na respiračním oddělení,“ uvedl.
Další data se týkala tracheostomie. Práce publikovaná v British Journal of Anaesthesia se zaměřila na sto pacientů, kteří byli hodnoceni z hlediska klinického výsledku po tracheostomii. Ukázalo se, že přežití bylo vyšší a pobyt na JIP kratší u těch, kterým byla zavedena tracheostomie. „Včasná tracheostomie, jak se zdá, může zachránit život těchto pacientů. My se domníváme, že jde o správný postup,“ dodal prof. Santus s tím, že další otázkou je, kdy a jak používat neinvazivní ventilaci. Studie, kterou na toto téma na svém pracovišti s kolegy provedl již na začátku pandemie, je z reálné praxe a patří k často citovaným. Jak prof. Santus zdůraznil, k důležitým momentům patřilo např. zjištění o významu antikoagulační terapie. „Antikoagulancia mohou zajistit důležité zlepšení, zřejmé je zlepšení výměny plynů a dosažení lepšího klinického výsledku. Díky této léčbě následně pacienti nemusejí mít plicní ventilaci, ale stačí kanyla,“ popsal prof. Santus.
Za důležité také považuje používání systémových kortikosteroidů (dexamethason) u hospitalizovaných pacientů s COVID‑19. Studie potvrzuje, že tento lék zlepšil situaci z hlediska přežití a snížení mortality u všech pacientů zařazených do studie. Ještě důležitější efekt vidí u pacientů s invazivní mechanickou ventilací. I poznatky z jeho pracoviště potvrzují, že používání těchto léků u pacientů, kteří mají problémy z hlediska výměny plynů, dosahuje lepšího klinického výsledku, lepšího přežití a lepšího klinického řešení. Avšak například studie zkoumající efekt léčby hydroxychlorochinem s azithromycinem nebo bez něj neukázala žádný efekt léčby.
Chřipka versus COVID‑19
Praktickou částí této sekce byla přednáška prof. MUDr. Františka Kopřivy, Ph.D., který se v úvodu zaměřil na historii virů, které nás provázely napříč historií, a následně se věnoval zejména srovnání chřipky a jiných respiračních onemocnění a alergií s novým COVID‑19.
„Jako lidstvo jsme přežili několik chřipkových epidemií. Dnes máme očkování, a i když jsou zde jeho odpírači, začínali jsme si myslet, že už nám nic nehrozí. Objevil se ale obyčejný koronavirus…,“ zahájil prof. Kopřiva s tím, že koronaviry jsou v populaci běžně se vyskytující RNA viry, kterých je známo přes 30 druhů. Původně vyvolávaly vesměs infekce zvířecí, v roce 2002 se objevil SARS, následně MERS, který vypadal dramaticky, ale během roku zmutoval natolik, že se stal neškodným. Obecně RNA viry vyvolávají mírné až středně těžké infekce horních cest dýchacích a jejich nejvyšší výskyt je na podzim a v zimě.
I chřipka patří mezi RNA viry (čeleď Orthomyxoviridae), svůj název získala z italštiny a původně šlo o termín označující víru v nepříznivé astrologické vlivy (influentiae) považované za příčinu nemoci. Zatímco chřipkové viry A infikují savce a ptáky, viry B infikují převážně jen lidi (ale např. i fretky) a chřipkové viry C infikují lidi a prasata (tabulka 1).
Dnes je již na trhu dostupný diagnostický set pro diferenciální PCR diagnostiku, který pomůže při diagnostice jednotlivých onemocnění a je schopen rozlišit influenzu A/B, respirační syncytiální virus, metapneumovirus, adenovirus, viry parainfluenzy, běžné lidské koronaviry, enteroviry, bocaviry, ale i Mycoplasma pneumoniae a Chlamydia pneumoniae.
Jak prof. Kopřiva popisuje, napadne‑li virus imunitní systém, nespecifická imunita přehnaně uvolňuje mediátory, a tudíž dochází k těžké zánětlivé reakci, podobající se autoimunitnímu procesu, a dochází k napadání vlastní tkáně plic (tzv. cytokinová bouře). Pokud jde o protivirovou imunitu, dojde k narušení kontroly zánětlivé odpovědi, což je potencováno i přítomností lymfopenie a narušením protivirové obranyschopnosti. Podle posledních zjištění se na povrchu viru nachází protein ORF, v případě COVID‑19 jde o speciální ORF8, který má dvě molekuly a naváže se na hlavní histokompatibilní komplex 1. třídy, který je důležitý pro to, aby lymfocyty rozeznaly právě viry od bakterií. Protein ORF tuto schopnost oslabuje, což je příčinou snížené aktivity protivirové imunity a u těchto osob pak může docházet k rozvoji těžké infekce koronavirem.
„Pokud jde o obranyschopnost a zachování integrity organismu, máme několik kaskád – koagulační, fibrinolytickou, komplementovou, která je při obranyschopnosti velmi důležitá, a samozřejmě i kininovou. U pacientů s těžkými formami je prokázána vysoká koncentrace bradykininu, jehož nežádoucím účinkem, k němuž dochází během cytokinové bouře, je nastartování metabolismu kyseliny arachidonové, v níž se utvářejí mediátory odpovědné za těžkou zánětlivou odpověď,“ vysvětlil prof. Kopřiva.
Za důležité v tomto kontextu považuje fungování STING (stimulátor interferonových genů). Víme, že jde o stimulátor genu pro interferon gama, reagující buď na molekuly na povrchu virů, nebo např. tuberkulózy a spouští v endoplazmatickém retikulu aktivitu, jejímž vyústěním je tvorba interferonu gama. Dojde‑li k poškození DNA (signály nebezpečí nebo zánětu), dochází k aktivaci STING.
Otázkou tedy je, jak je tomu u COVID‑19 a proč je někdy toto onemocnění závažné. „Ukazuje se, že pacienti s nízkou aktivitou STING měli nejzávažnější formy COVID‑19, protože netvořili interferon gama a nebyli se schopni onemocnění bránit. Situaci komplikuje to, že COVID‑19 tvoří tzv. proteinázy, které na počátku snižují koncentraci proteinu STING, netvoří se interferon gama, a proto je tento virus schopen poškodit DNA buňky. Takto poškozená DNA naší vlastní buňky vyvolá přehnanou tvorbu cytokinů a tkáňového faktoru, který právě zodpovídá za trombózy nebo embolizace,“ vysvětluje prof. Kopřiva, který právě zde vidí místo pro vitamin D, který by mohl mít ochranný vliv v tom, že by blokoval právě přehnanou aktivitu tvorby STING ve druhé fázi, kdy je poškozena DNA buňky. Vitamin D by tedy mohl ztlumit zánětlivou odpověď.
Jak rozeznat nemoci v ordinaci
Naštěstí se ale COVID‑19 nechová jako MERS, u něhož byla smrtnost 35 procent. Jak ale prof. Kopřiva varuje, rizikové jsou koronaviry pro pacienty vyšších věkových skupin. I proto je v současné době příznivé, že nemoc postihuje zejména mladší věkové skupiny.
Klasické symptomy chřipky jsou všeobecně známy, patří k nim horečka, bolest hlavy, únava, suchý kašel, bolest hrdla, kýchání, podrážděné oči, bolest těla, extrémní pocit zimy, nikoli však rýma. Inkubační doba chřipky je enormně krátká, 3–72 hodin. Oproti tomu u COVID‑19 se až po týdnu od nakažení může projevit horečka, ztráta chuti, únava, ztráta čichu nebo bolest svalů. V případě velmi závažných forem mohou být potíže s probouzením, zmatenost, namodralý obličej, kašlání krve, trvalá bolest na hrudníku, úbytek bílých krvinek, selhání ledvin, vysoká horečka. Inkubační doba se zde oproti chřipce pohybuje ve dnech (tabulka 2).
Diferenciální diagnostiku v tomto období mohou komplikovat ještě přítomné alergie. Pro usnadnění diagnostiky v ordinaci PL na základě symptomů prof. Kopřiva doporučuje jednoduché schéma, podle něhož by již zdravotní sestra mohla pomoci pacienty třídit.
„Je třeba mít na paměti, že chřipka je virus nebezpečnější, protože mutuje a vyžaduje očkování každý rok novým typem vakcíny. Koronavirus není jako chřipka. Poslední mutace není tak smrtelná, jak byla ta ‚březnová‘, snadněji se ale šíří. Navíc nebude potřeba přeočkovávat, bude stačit stejná vakcína,“ uzavírá prof. Kopřiva.
Zkušenosti s léčbou COVID‑19 erdosteinem
V oblasti léčby COVID‑19 je podle prof. Santuse důležité uvědomit si důležitost environmentálních faktorů, změn v životním prostředí, zejména jeho znečištění pevnými částicemi. „Víme, že tyto částice se dostávají do různých částí respiračního systému podle své velikosti, ty drobnější do více periferních částí plic. Tyto částice mají samozřejmě na plíce negativní vliv, zejména, jak prokázaly studie, částice PM10, což jsou částice s průměrem pod 10 mikronů. Ty mají vzhledem ke své oxidační aktivitě zvláště negativní účinek na plíce,“ popisuje prof. Santus s tím, že snahou italských vědců bylo zjistit zánětlivé aktivity PM10. Výsledky studie ukazují, že počet neutrofilů v bronchoalveolární laváži u potkanů in vivo šest hodin po intratracheální implantaci PM10 černého uhlíku působí velmi negativně – zvyšuje počet zánětlivých neutrofilů. V této studii se také prokázal velmi negativní účinek intratracheální aplikace PM10 na produkci TNF a na produkci oxidu dusnatého (NO). „Můžeme tedy říci, že znečišťující látky působí negativně a vedou k zánětu v plicích, ale také zvyšují oxidační stres. Nejde tedy jen o prozánětlivou činnost. Zde bylo prokázáno, že oxidační stres je přímo spojen se snížením antioxidačních látek, zejména glutathionu. S poklesem této látky tudíž klesá i schopnost plic bránit se,“ vysvětlil prof. Santus a své tvrzení doložil recentní studií ukazující korelaci mezi znečištěním ovzduší a nemocí COVID‑19. V té je zřejmé, že enviromentální znečištění je v přímé korelaci se zhoršováním situace výskytu COVID‑19, špatná kvalita ovzduší je spojena s vyšším výskytem COVID‑19 i s mortalitou.
Je možné, že oxidační stres funguje negativně a zvyšuje riziko virové infekce. Existují vědecké důkazy, které zdůrazňují úlohu redoxní homeostázy v patologii. Zkoumání vlivu infekce na enzymy a systémy, které vedou k těmto formám kyslíku, nám může umožnit identifikaci těch, které jsou zásadní pro replikaci patogenů a výskyt virové choroby.
„Infekce pravděpodobně vede ke zvýšené produkci ROS (reaktivní forma kyslíku), což může vyvolávat buněčnou smrt a aktivaci makrofágů. Virové infekce vedou také ke zvýšené produkci cytokinů a již zmíněné cytokinové bouři. Týká se to ale i poškození epitelu a poškození cévního řečiště. Je tedy možné, že infekce SARS‑CoV‑2, dostane‑li se do plic, velmi negativně působí na zánět, na dýchací cesty, ale také způsobuje vaskulární problémy plic, což znamená především trombózu a vaskulární zánět. To vše je spojeno se zvyšováním ROS,“ popisuje prof. Santus.
Proto je podle něho důležité, abychom měli dostatečné množství antioxidantů, tedy glutathionu (GSH), který také může působit na různé mechanismy replikace různých virů v různých stadiích. Právě GSH může díky velké imunomodulatorní aktivitě být u těchto virových onemocnění, kde je nerovnováha mezi Th1 a Th2, velmi výhodný.
Již dříve bylo publikováno určité omezení v používání GSH jakožto terapeutického agens, které je dáno jeho biochemickými a farmakokinetickými vlastnostmi. Proto se navrhuje, aby pro zvyšování hodnot GSH byly používány molekuly pro‑GSH. Takovou látkou je např. erdostein. „Důležité je zdůraznit, že deficience GSH už byla vyhodnocena i v souvislosti s onemocněním COVID‑19, jeho patogenezí a výsledky. Nedostatek GSH vede ke zvýšené replikaci viru a vede i k poškození plic. Spojováno je to zejména se staršími pacienty, nižší příjem GSH je také spojen s chronickými, respiračními a metabolickými chorobami. Pokud jde o pohlaví, týká se to zejména mužů a aktivních kuřáků,“ dodává prof. Santus s tím, že dobrá hodnota GSH je důležitá, pozitivně může ovlivnit i aktivaci NF‑κB, která jinak způsobuje zhoršení zánětu, a může také pomáhat řešit cytokinovou bouři vedoucí k imunitní odezvě.
V této souvislosti upozornil na práci hodnotící účinek antioxidantů na replikaci viru, kde bylo prokázáno, že přítomnost antioxidantu GSH snižuje virovou zátěž a replikaci viru v kultivaci humánních fibroblastů. Podle prof. Santuse existují důkazy potvrzující, že erdostein může skutečně zlepšit situaci v BALF u pacientů po pěti dnech léčby. Výsledky ukazují, že zlepšení klinického stavu je výraznější u pacientů léčených erdosteinem v porovnání s kontrolní skupinou.
První observační studie hodnotící efektivitu erdosteinu u dvaceti pacientů s infekcí COVID‑19 spojenou s pneumonií a závažným respiračním selháním se uskutečnila právě na pracovišti prof. Santuse. Léčba erdosteinem (300 mg dvakrát denně) byla podávána 15 dnů po propuštění z nemocnice pacientům s řadou kardiovaskulárních a metabolických komorbidit. Po propuštění z nemocniční péče neměli žádnou léčbu na COVID‑19, kterou měli po dobu hospitalizace, užívali pouze léky na svá chronická onemocnění + erdostein. Hodnocena byla kvalita života a dušnost, přičemž všechny hodnocené parametry se zlepšily statisticky významně u pacientů s erdosteinem. U nemocných, kteří nedostávali erdostein, přetrvávaly příznaky jako únava a dušnost ještě dlouhou dobu po hospitalizaci a samozřejmě tím utrpěla jejich kvalita života.
„Naše studie je první studií z reálného života, která hodnotí kvalitu života pacientů s COVID‑19 po propuštění z nemocnice, kde byli pro závažné respirační selhání a pneumonii. Po propuštění se ve skupině léčené 300 mg erdosteinu dvakrát denně výrazně zlepšily respirační symptomy, konkrétně dušnost a kašel, a to v době do 15 dnů po propuštění. U všech se zlepšila celková kvalita jejich života, hodnoceno podle dotazníků HRQoL. Ke klinicky významnému zlepšení došlo u 65 procent pacientů,“ uzavřel prof. Santus s tím, že používání erdosteinu by mohlo v situaci pandemie COVID‑19 být velice důležité.
Zdroj: MT